Utprøving av hypofraksjonert strålebehandling i kombinasjon med MEDI4736 og tremelimumab for pasienter med metastatisk melanom og lunge-, bryst- og bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk melanom, metastatisk ikke-småcellet lungekreft, metastatisk brystkreft eller metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen som har fått tilbakefall eller refraktære til behandling som beskrevet nedenfor, eller pasienter med disse malignitetene som har avvist, er eller har blitt ute av stand til å tolerere ( f.eks. progressiv kjemoterapi-assosiert perifer nevropati), eller var ikke kvalifisert for standardbehandling: Pasienter med metastatisk melanom ved noen behandlingslinje, metastaserende ikke-småcellet lungekreftpasienter som har fått tilbakefall eller er refraktære mot minst én linje med systemisk anti-kreftbehandling for metastatisk sykdom, inkludert cytotoksisk kjemoterapi eller målrettet terapi, metastaserende brystkreftpasienter som har fått tilbakefall eller er refraktære mot minst én linje av systemisk anti-kreftbehandling for metastatisk sykdom, slik som cytotoksisk kjemoterapi, hormonbehandling eller målrettet terapi, Metastatisk bukspyttkjertel adenokarsinom som har fått tilbakefall eller er motstandsdyktig mot minst én linje av systemisk anti-kreftbehandling for metastatisk sykdom, for eksempel cytotoksisk kjemoterapi eller målrettet terapi
• Minst to målbare lesjoner (inkludert indekslesjonen) i henhold til RECIST retningslinjer v1.1

• En indekslesjon som måler mellom 1 cm - 7 cm som er mottakelig for hypofraksjonert strålebehandling etter den behandlende stråleonkologen

  o Indekslesjoner i bukspyttkjertelen er ekskludert i den andre kohorten

• Alder over eller lik 18 år
• Signert, skriftlig informert samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Adekvat hematologisk funksjon dokumentert innen 3 uker før førstegangsbehandling basert på: Hvite blodlegemer ≥ 2500 celler/ul uten vekstfaktorstøtte, Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/ul uten vekstfaktorstøtte, Hemoglobin ≥ 9 g/dL, Blodplateantall ≥ 100 000 blodplater/ul, Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon dokumentert innen 3 uker før initial behandling basert på: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN). For personer med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN, total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN unntatt hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastase, som må ha en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl, serumkreatinin 2.0 mg/ dL
• Full restitusjon fra de akutte effektene av tidligere kreftbehandlinger, definert som effekter som har forsvunnet til NCI CTCAE v4.03 Grad 0 eller 1 med unntak av alopecia og visse laboratorieverdier som oppført ovenfor. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av MEDI4736 og tremelimumab kan inkluderes (f.eks. hørselstap, nevropati) etter godkjenning av PI.
• For pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) må metastaser være asymptomatiske på tidspunktet for dag 1 av studien og oppfylle følgende kriterier:
• Minst 28 dager uten progresjon av CNS-metastaser som påvist ved magnetisk resonansavbildning (MRI) eller computertomografi (CT) etter siste dag med behandling med stråling til CNS-metastaser
• Minst 14 dager siden siste dose med kortikosteroider
• Må ikke ha leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon
• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for screening, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter den siste dosen av MEDI4736 og tremelimumab. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. De må også avstå fra eggcelledonasjon i 180 dager etter siste dose av MEDI4736 og tremelimumab: Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller de som ikke er postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon med postmenopausale gonadotropinnivåer, luteiniserende hormon [LH] og follikkelstimulerende [FSH], eller postmenopausale østradiolnivåer innenfor postmenopausalt område i henhold til lokale retningslinjer uten en alternativ medisinsk årsak), En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. De akseptable prevensjonsmetodene inkluderer barrieremetoder (mannkondom pluss sæddrepende middel, kobber T intrauterin enhet, levonorgesterel-frigjørende intrauterint system) eller hormonelle metoder (implantater, hormonsprøyte eller injeksjon, kombinert pille, minipille, plaster), ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (som skissert ovenfor) fra dag 1 til og med 90 dager etter mottak av den siste dosen MEDI4736 og tremelimumab. I tillegg må de avstå fra sæddonasjon i 90 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre i en oppfølgingsperiode eller studien er en observasjons- eller ikke-intervensjonsstudie
• Tidligere behandling med anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 (godkjent eller undersøkelsesmiddel)
• Samtidig behandling med ethvert antikreftmiddel, inkludert kjemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi. Hos brystkreftpasienter er samtidig bruk av hormonbehandling (men ikke trastuzumab) akseptabelt forutsatt at hormonbehandling ble startet mer enn 30 dager før behandling i denne studien.
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 3 uker før den første dosen av DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab eller fortsatt gjenopprette etter tidligere operasjon Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider, systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende, eller steroider som brukes forbigående for å kontrollere kontrastmiddelallergier for radiografiske studier.
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Anamnese med sensitivitet eller allergi mot monoklonale antistoffer eller immunglobulin GAktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat ), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA
• Mottak av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Klinisk kontraindikasjon for stereotaktisk kroppsstrålebehandling som bestemt av etterforskeren (f.eks. aktiv systemisk sklerose, aktiv inflammatorisk tarmsykdom hvis tarmen er innenfor strålefeltet.)
• Tidligere strålebehandling som utelukker den foreslåtte behandlingen med hypofraksjonert strålebehandling
• Kvinner som er gravide, ammer eller har til hensikt å bli gravide under deltakelsen i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Annen aktiv invasiv malignitet. Anamnese med ikke-invasive maligniteter som livmorhalskreft in situ, ikke-melanomatøst hudkarsinom eller duktalt karsinom in situ i brystet er tillatt, det samme er historie med annen invasiv malignitet som er i remisjon etter behandling med kurativ hensikt.
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av forsøkspersonsikkerhet eller studieresultater.