Essai de radiothérapie hypofractionnée en association avec le MEDI4736 et le trémélimumab pour les patients atteints de mélanome métastatique et de cancers du poumon, du sein et du pancréas

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un mélanome métastatique histologiquement ou cytologiquement confirmé, d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique, d'un cancer du sein métastatique ou d'un adénocarcinome pancréatique métastatique en rechute ou réfractaire au traitement, comme indiqué ci-dessous, ou patients atteints de ces tumeurs malignes qui ont décliné, sont ou sont devenus incapables de tolérer ( par exemple. neuropathie périphérique associée à la chimiothérapie progressive), ou n'étaient pas éligibles au traitement standard : patients atteints d'un mélanome métastatique à n'importe quelle ligne de traitement, patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique qui ont rechuté ou sont réfractaires à au moins une ligne de traitement anticancéreux systémique pour la maladie métastatique, y compris la chimiothérapie cytotoxique ou la thérapie ciblée, Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont rechuté ou sont réfractaires à au moins une ligne de traitement anticancéreux systémique pour la maladie métastatique, telle que la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie ou la thérapie ciblée, adénocarcinome qui a rechuté ou est réfractaire à au moins une ligne de traitement anticancéreux systémique pour la maladie métastatique, comme la chimiothérapie cytotoxique ou la thérapie ciblée
• Au moins deux lésions mesurables (y compris la lésion index) selon les directives RECIST v1.1

• Une lésion index mesurant entre 1 cm et 7 cm qui se prête à une radiothérapie hypofractionnée à la discrétion du radio-oncologue traitant

  o Les lésions index du pancréas sont exclues dans la deuxième cohorte

• Âge supérieur ou égal à 18 ans
• Consentement éclairé écrit et signé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Fonction hématologique adéquate documentée dans les 3 semaines précédant le traitement initial sur la base : Globules blancs ≥ 2 500 cellules/ul sans support de facteur de croissance, Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/ul sans support de facteur de croissance, Hémoglobine ≥ 9 g/dL, Numération plaquettaire ≥ 100 000 plaquettes/ul, Fonction hépatique et rénale adéquate documentée dans les 3 semaines précédant le traitement initial sur la base : Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 x LSN, Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté ou des métastases hépatiques, qui doivent avoir une bilirubine totale initiale ≤ 3,0 mg/dl, Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/ dL
• Récupération complète des effets aigus des traitements anticancéreux antérieurs, définis comme les effets résolus en NCI CTCAE v4.03 Grade 0 ou 1, à l'exception de l'alopécie et de certaines valeurs de laboratoire énumérées ci-dessus. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par MEDI4736 et le tremelimumab peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie) après approbation de l'IP.
• Pour les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC), les métastases doivent être asymptomatiques au moment du jour 1 de l'étude et répondre aux critères suivants :
• Au moins 28 jours sans progression des métastases du SNC, comme en témoigne l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM) après le dernier jour de traitement par radiothérapie des métastases du SNC
• Au moins 14 jours depuis la dernière dose de corticostéroïdes
• Ne doit pas avoir de maladie leptoméningée ou de compression du cordon
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace dès le moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose de MEDI4736 et de tremelimumab. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Elles doivent également s'abstenir de donner des ovules pendant 180 jours après la dernière dose de MEDI4736 et de tremelimumab : les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d., ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou celles qui ne sont pas post-ménopausées (définies comme 12 mois sans règles avec des taux de gonadotrophine postménopausique, d'hormone lutéinisante [LH] et de folliculostimulant [FSH], ou des taux d'œstradiol postménopausique dans la plage postménopausique selon les directives locales sans cause médicale alternative), Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent les méthodes de barrière (préservatif masculin plus spermicide, dispositif intra-utérin au cuivre T, système intra-utérin libérant du lévonorgesterel) ou les méthodes hormonales (implants, injection ou injection d'hormones, pilule combinée, minipilule, timbre), Hommes non stérilisés sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (comme indiqué ci-dessus) du jour 1 jusqu'à 90 jours après la réception de la dose finale de MEDI4736 et de tremelimumab. De plus, ils doivent s'abstenir de donner du sperme pendant 90 jours après la dernière dose de produit expérimental.

Critère d'exclusion:

• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf dans une période de suivi ou si l'étude est une étude observationnelle ou non interventionnelle
• Traitement antérieur par anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (agent approuvé ou expérimental)
• Traitement concomitant avec tout agent anticancéreux, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie ou la thérapie biologique. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, l'utilisation concomitante d'une hormonothérapie (mais pas du trastuzumab) est acceptable à condition que l'hormonothérapie ait été initiée plus de 30 jours avant le traitement de cette étude.
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 3 semaines précédant la première dose de DURVALUMAB (MEDI4736) et de tremelimumab

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de DURVALUMAB (MEDI4736) et de tremelimumab ou encore en convalescence suite à une intervention chirurgicale antérieure Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de DURVALUMAB (MEDI4736) et de tremelimumab à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés, des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou des stéroïdes utilisés transitoirement pour contrôler les allergies aux agents de contraste pour les examens radiographiques.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Antécédents de sensibilité ou d'allergie aux anticorps monoclonaux ou à l'immunoglobuline G Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg) ), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de DURVALUMAB (MEDI4736) et de tremelimumab
• Contre-indication clinique à la radiothérapie corporelle stéréotaxique telle que déterminée par l'investigateur (par exemple, sclérodermie systémique active, maladie intestinale inflammatoire active si l'intestin se trouve dans le champ de rayonnement.)
• Radiothérapie antérieure qui exclut le traitement proposé par radiothérapie hypofractionnée
• Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant la participation à l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
• Autre tumeur maligne invasive active. Les antécédents de tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome cervical in situ, le carcinome non mélanomateux de la peau ou le carcinome canalaire in situ du sein sont autorisés, de même que les antécédents d'autres tumeurs malignes invasives en rémission après un traitement à visée curative.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude.