Испытание гипофракционированной лучевой терапии в сочетании с MEDI4736 и тремелимумабом у пациентов с метастатической меланомой и раком легких, молочной железы и поджелудочной железы

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной метастатической меланомой, метастатическим немелкоклеточным раком легкого, метастатическим раком молочной железы или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с рецидивом или рефрактерностью к терапии, как указано ниже, или пациенты с этими злокачественными новообразованиями, которые уменьшились, переносят или стали непереносимыми. например прогрессирующая периферическая невропатия, связанная с химиотерапией), или не подходящие для стандартной терапии: пациенты с метастатической меланомой на любой линии терапии, пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у которых рецидив или рефрактерность по крайней мере к одной линии системной противоопухолевой терапии для метастатического заболевания, включая цитотоксическую химиотерапию или таргетную терапию, пациенты с метастатическим раком молочной железы, у которых рецидив или рефрактерность по крайней мере к одной линии системной противораковой терапии метастатического заболевания, такой как цитотоксическая химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия, метастатический рак поджелудочной железы аденокарцинома с рецидивом или рефрактерностью по крайней мере к одной линии системной противораковой терапии метастатического заболевания, такой как цитотоксическая химиотерапия или таргетная терапия
• Не менее двух поддающихся измерению поражений (включая индексное поражение) в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1.

• Указательное поражение размером от 1 см до 7 см, поддающееся гипофракционированной лучевой терапии по усмотрению лечащего онколога-радиолога.

  o Индексные поражения поджелудочной железы исключены во второй когорте.

• Возраст больше или равен 18 годам
• Подписанное письменное информированное согласие
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Адекватная гематологическая функция, подтвержденная в течение 3 недель до начала лечения на основании: лейкоцитов ≥ 2500 клеток/мкл без поддержки фактора роста, абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки фактором роста, гемоглобина ≥ 9 г/дл, Количество тромбоцитов ≥ 100 000 тромбоцитов/мкл. Адекватная функция печени и почек, подтвержденная в течение 3 недель до начала лечения на основании: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН). Для пациентов с метастазами в печень: АЛТ и АСТ ≤ 5 x ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера или метастазами в печень, у которых исходный уровень общего билирубина ≤ 3,0 мг/дл, креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл. дл
• Полное выздоровление от острых последствий предыдущего лечения рака, определяемое как последствия, разрешившиеся до NCI CTCAE v4.03 Grade 0 или 1, за исключением алопеции и определенных лабораторных показателей, перечисленных выше. Субъекты с необратимой токсичностью, которая, как разумно не ожидается, усугубится MEDI4736 и тремелимумабом, могут быть включены (например, потеря слуха, невропатия) после утверждения ИП.
• Для пациентов с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) метастазы должны быть бессимптомными на момент 1-го дня исследования и соответствовать следующим критериям:
• Не менее 28 дней без прогрессирования метастазов в ЦНС по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) после последнего дня лечения с облучением метастазов в ЦНС
• Не менее 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов
• Не должно быть лептоменингеальной болезни или компрессии пуповины
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы MEDI4736 и тремелимумаба. Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 180 дней после последней дозы MEDI4736 и тремелимумаба: женщины детородного возраста определяются как те, у которых нет хирургической стерильности (например, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или те, не в постменопаузе (определяется как отсутствие менопаузы в течение 12 месяцев с постменопаузальным уровнем гонадотропина, лютеинизирующего гормона [ЛГ] и фолликулостимулирующего [ФСГ] или постменопаузальным уровнем эстрадиола в пределах постменопаузального диапазона в соответствии с местными рекомендациями без альтернативной медицинской причины), Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Приемлемые методы контрацепции включают барьерные методы (мужской презерватив плюс спермицид, внутриматочная спираль Copper T, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестерел) или гормональные методы (имплантаты, инъекции или инъекции гормонов, комбинированные таблетки, мини-пили, пластыри), нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь. с партнершей детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (как указано выше) с 1-го дня до 90 дней после получения последней дозы MEDI4736 и тремелимумаба. Кроме того, они должны воздерживаться от донорства спермы в течение 90 дней после последней дозы исследуемого продукта.

Критерий исключения:

• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, за исключением периода наблюдения или исследования, не являющегося обсервационным или неинтервенционным.
• Предшествующее лечение анти-CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 (утвержденный или исследуемый агент)
• Сопутствующее лечение любым противоопухолевым средством, включая химиотерапию, иммунотерапию или биологическую терапию. У пациентов с раком молочной железы допустимо одновременное применение гормональной терапии (но не трастузумаба) при условии, что гормональная терапия была начата более чем за 30 дней до лечения в этом исследовании.
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 3 недель до первой дозы DURVALUMAB (MEDI4736) и тремелимумаба

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы DURVALUMAB (MEDI4736) и тремелимумаба или восстановление после предыдущей операции
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы ДУРВАЛУМАБА (MEDI4736) и тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов, системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента, или используемых стероидов. временно контролировать аллергию на контрастное вещество для рентгенографических исследований.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
• Чувствительность или аллергия к моноклональным антителам или иммуноглобулину G в анамнезе. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg) ), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы DURVALUMAB (MEDI4736) и тремелимумаба. Примечание. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после введения последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Клинические противопоказания к стереотаксической лучевой терапии тела, установленные исследователем (например, активный системный склероз, активное воспалительное заболевание кишечника, если кишечник находится в поле облучения).
• Предыдущая лучевая терапия, которая исключает предлагаемое лечение гипофракционированной лучевой терапией
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Другое активное инвазивное злокачественное новообразование. Допускается наличие в анамнезе неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы, а также других инвазивных злокачественных новообразований, находящихся в стадии ремиссии после лечения с лечебной целью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.