Proef met gehypofractioneerde radiotherapie in combinatie met MEDI4736 en tremelimumab voor patiënten met gemetastaseerd melanoom en long-, borst- en alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom, gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier met een recidief of refractair voor therapie zoals hieronder beschreven, of patiënten met deze maligniteiten die zijn afgenomen, niet meer kunnen verdragen ( bijv. progressieve chemotherapie-geassocieerde perifere neuropathie), of die niet in aanmerking kwamen voor standaardtherapie: patiënten met gemetastaseerd melanoom in elke therapielijn, patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker die een recidief hebben gehad of refractair zijn voor ten minste één lijn van systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde ziekte, waaronder cytotoxische chemotherapie of gerichte therapie, patiënten met gemetastaseerde borstkanker die een recidief hebben gehad of ongevoelig zijn voor ten minste één lijn van systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde ziekte, zoals cytotoxische chemotherapie, hormonale therapie of gerichte therapie, gemetastaseerde pancreas adenocarcinoom die zijn teruggevallen of refractair zijn voor ten minste één lijn van systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde ziekte, zoals cytotoxische chemotherapie of gerichte therapie
• Ten minste twee meetbare laesies (inclusief de indexlaesie) volgens de RECIST-richtlijnen v1.1

• Een indexlaesie van 1 cm - 7 cm die vatbaar is voor gehypofractioneerde bestralingstherapie naar goeddunken van de behandelend radiotherapeut-oncoloog

  o Indexlaesies in de pancreas zijn uitgesloten in het tweede cohort

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
• Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Adequate hematologische functie gedocumenteerd binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling op basis van: witte bloedcellen ≥ 2.500 cellen/ul zonder groeifactorondersteuning, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/ul zonder groeifactorondersteuning, hemoglobine ≥ 9 g/dl, Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 bloedplaatjes/ul, Adequate lever- en nierfunctie gedocumenteerd binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling op basis van: Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN behalve bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl, serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dl moeten hebben dL
• Volledig herstel van de acute effecten van eerdere kankerbehandelingen, gedefinieerd als effecten die zijn verdwenen naar NCI CTCAE v4.03 Graad 0 of 1 met uitzondering van alopecia en bepaalde laboratoriumwaarden zoals hierboven vermeld. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door MEDI4736 en tremelimumab kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, neuropathie) na goedkeuring van de PI.
• Voor patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), moeten metastasen asymptomatisch zijn op het moment van dag 1 van het onderzoek en aan de volgende criteria voldoen:
• Minstens 28 dagen zonder progressie van CZS-metastasen zoals blijkt uit magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) na de laatste dag van behandeling met bestraling van de CZS-metastasen
• Minstens 14 dagen sinds de laatste dosis corticosteroïden
• Mag geen leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie hebben
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf het moment van screening een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis MEDI4736 en tremelimumab. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Ze moeten zich ook onthouden van eiceldonatie gedurende 180 dagen na de laatste dosis MEDI4736 en tremelimumab: Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of degenen die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie met postmenopauzale gonadotrofinespiegels, luteïniserend hormoon [LH] en follikelstimulerend [FSH], of postmenopauzale oestradiolspiegels binnen het postmenopauzale bereik volgens lokale richtlijnen zonder alternatieve medische oorzaak), Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik. De aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten barrièremethoden (mannelijk condoom plus zaaddodend middel, Copper T-spiraaltje, Levonorsterel-afgevend intra-uterien systeem) of hormonale methoden (implantaten, hormooninjectie of -injectie, combinatiepil, minipil, pleister), niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zoals hierboven beschreven) vanaf dag 1 tot 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis MEDI4736 en tremelimumab. Bovendien moeten ze gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct afzien van spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij in een follow-upperiode of de studie een observationele of niet-interventionele studie is
• Voorafgaande behandeling met anti-CTLA4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 (goedgekeurd of onderzoeksmiddel)
• Gelijktijdige behandeling met een antikankermiddel, inclusief chemotherapie, immunotherapie of biologische therapie. Bij borstkankerpatiënten is gelijktijdig gebruik van hormonale therapie (maar niet trastuzumab) aanvaardbaar, mits de hormonale therapie meer dan 30 dagen voorafgaand aan de behandeling in dit onderzoek is gestart.
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis DURVALUMAB (MEDI4736) en tremelimumab

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis DURVALUMAB (MEDI4736) en tremelimumab of nog herstellende van een eerdere operatie Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is aanvaardbaar
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis DURVALUMAB (MEDI4736) en tremelimumab met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden, systemische corticosteroïden met fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag, of gebruikte steroïden tijdelijk om allergieën voor contrastmiddelen voor radiografisch onderzoek onder controle te houden.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Geschiedenis van gevoeligheid of allergie voor monoklonale antilichamen of immunoglobuline G Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat ), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
• Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis DURVALUMAB (MEDI4736) en tremelimumab Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Klinische contra-indicatie voor stereotactische lichaamsbestraling zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. actieve systemische sclerose, actieve inflammatoire darmziekte als de darm zich binnen het stralingsveld bevindt).
• Voorafgaande radiotherapie die de voorgestelde behandeling met gehypofractioneerde radiotherapie uitsluit
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Andere actieve invasieve maligniteit. Geschiedenis van niet-invasieve maligniteiten zoals cervicaal carcinoom in situ, niet-melanomateus carcinoom van de huid of ductaal carcinoom in situ van de borst is toegestaan, evenals de geschiedenis van andere invasieve maligniteiten die in remissie zijn na behandeling met curatieve intentie.
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren.