Ensayo de radioterapia hipofraccionada en combinación con MEDI4736 y tremelimumab para pacientes con melanoma metastásico y cáncer de pulmón, mama y páncreas

Criterios de inclusión:

• Pacientes con melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente, cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, cáncer de mama metastásico o adenocarcinoma de páncreas metastásico en recaída o refractario a la terapia como se describe a continuación o pacientes con estas neoplasias malignas que han disminuido, son o se han vuelto incapaces de tolerar ( p.ej. neuropatía periférica progresiva asociada a la quimioterapia), o no eran elegibles para la terapia estándar: Pacientes con melanoma metastásico en cualquier línea de terapia, Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que han recaído o son refractarios a al menos una línea de terapia sistémica contra el cáncer para enfermedad metastásica, incluida la quimioterapia citotóxica o terapia dirigida, Pacientes con cáncer de mama metastásico que han recaído o son refractarios a al menos una línea de terapia sistémica contra el cáncer para enfermedad metastásica, como quimioterapia citotóxica, terapia hormonal o terapia dirigida, Pancreático metastásico adenocarcinoma que ha recaído o es refractario a al menos una línea de terapia anticancerosa sistémica para enfermedad metastásica, como quimioterapia citotóxica o terapia dirigida
• Al menos dos lesiones medibles (incluida la lesión índice) según las directrices RECIST v1.1

• Una lesión índice que mide entre 1 cm y 7 cm que es susceptible de radioterapia hipofraccionada a discreción del oncólogo de radiación tratante

  o Las lesiones índice en el páncreas se excluyen en la segunda cohorte

• Edad mayor o igual a 18 años
• Consentimiento informado por escrito y firmado
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Función hematológica adecuada documentada dentro de las 3 semanas previas al tratamiento inicial basada en: Glóbulos blancos ≥ 2500 células/ul sin soporte de factor de crecimiento Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/ul sin soporte de factor de crecimiento Hemoglobina ≥ 9 g/dL Recuento de plaquetas ≥ 100 000 plaquetas/ul Función hepática y renal adecuada documentada dentro de las 3 semanas previas al tratamiento inicial según: Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN). Para sujetos con metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 x ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dl, creatinina sérica ≤ 2,0 mg/ dL
• Recuperación total de los efectos agudos de tratamientos previos contra el cáncer, definidos como efectos que se resolvieron a NCI CTCAE v4.03 Grado 0 o 1 con la excepción de la alopecia y ciertos valores de laboratorio que se enumeran anteriormente. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe con MEDI4736 y tremelimumab (p. ej., pérdida de audición, neuropatía) con la aprobación del IP.
• Para los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), las metástasis deben ser asintomáticas en el momento del día 1 del estudio y cumplir con los siguientes criterios:
• Al menos 28 días sin progresión de las metástasis del SNC como lo demuestra la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía computarizada (TC) después del último día de tratamiento con radiación a las metástasis del SNC
• Al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• No debe tener enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la dosis final de MEDI4736 y tremelimumab. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. También deben abstenerse de donar óvulos durante 180 días después de la dosis final de MEDI4736 y tremelimumab: Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía completa) o aquellas que no son posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación con niveles posmenopáusicos de gonadotropina, hormona luteinizante [LH] y estimulante del folículo [FSH], o niveles posmenopáusicos de estradiol dentro del rango posmenopáusico según las pautas locales sin una causa médica alternativa), Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos de barrera (condón masculino más espermicida, dispositivo intrauterino de cobre T, sistema intrauterino liberador de levonorgesterel) o métodos hormonales (implantes, inyecciones o inyecciones de hormonas, píldora combinada, minipíldora, parche), Hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo (como se describe anteriormente) desde el día 1 hasta 90 días después de recibir la dosis final de MEDI4736 y tremelimumab. Además, deben abstenerse de donar esperma durante los 90 días posteriores a la dosis final del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea en un período de seguimiento o que el estudio sea observacional o no intervencionista
• Tratamiento previo con anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 (agente aprobado o en investigación)
• Tratamiento concomitante con cualquier agente anticanceroso, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia o la terapia biológica. En pacientes con cáncer de mama, el uso simultáneo de terapia hormonal (pero no trastuzumab) es aceptable siempre que la terapia hormonal se haya iniciado más de 30 días antes del tratamiento en este estudio.
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de DURVALUMAB (MEDI4736) y tremelimumab

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Procedimiento de cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de DURVALUMAB (MEDI4736) y tremelimumab o aún recuperándose de una cirugía previa Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de DURVALUMAB (MEDI4736) y tremelimumab con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados, corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente, o esteroides usados transitoriamente para controlar las alergias a los agentes de contraste para estudios radiográficos.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Antecedentes de sensibilidad o alergia a los anticuerpos monoclonales o a la inmunoglobulina G. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) ), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC
• Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de DURVALUMAB (MEDI4736) y tremelimumab Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Contraindicación clínica para la radioterapia corporal estereotáctica según lo determine el investigador (p. ej., esclerosis sistémica activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa si el intestino está dentro del campo de radiación).
• Radioterapia previa que imposibilite el tratamiento propuesto con radioterapia hipofraccionada
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o tienen la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Otras neoplasias malignas invasivas activas. Se permiten antecedentes de neoplasias malignas no invasivas, como carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma no melanomatoso de la piel o carcinoma ductal in situ de mama, así como antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas que están en remisión después del tratamiento con intención curativa.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.