Zkouška hypofrakcionované radioterapie v kombinaci s MEDI4736 a tremelimumabem pro pacienty s metastatickým melanomem a rakovinou plic, prsu a slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastazujícím melanomem, metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, metastatickým karcinomem prsu nebo metastatickým adenokarcinomem slinivky břišní relabovali nebo jsou refrakterní na léčbu, jak je uvedeno níže, nebo pacienti s těmito malignitami, kteří ustoupili, jsou nebo přestali tolerovat ( např. progresivní periferní neuropatie spojená s chemoterapií), nebo nebyli způsobilí pro standardní léčbu: pacienti s metastatickým melanomem v jakékoli linii terapie, pacienti s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří relabovali nebo jsou refrakterní na alespoň jednu linii systémové protinádorové terapie pro metastatické onemocnění, včetně cytotoxické chemoterapie nebo cílené terapie, pacientky s metastatickým karcinomem prsu, které relabovaly nebo jsou refrakterní na alespoň jednu linii systémové protinádorové léčby pro metastatické onemocnění, jako je cytotoxická chemoterapie, hormonální terapie nebo cílená léčba, metastatický pankreatus adenokarcinom, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní na alespoň jednu linii systémové protinádorové léčby metastatického onemocnění, jako je cytotoxická chemoterapie nebo cílená léčba
• Alespoň dvě měřitelné léze (včetně indexové léze) podle pokynů RECIST v1.1

• Indexová léze o velikosti mezi 1 cm - 7 cm, která je přístupná hypofrakcionované radiační terapii podle uvážení ošetřujícího radiačního onkologa

  o Indexové léze v pankreatu jsou vyloučeny ve druhé kohortě

• Věk vyšší nebo rovný 18 letům
• Podepsaný, písemný informovaný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Přiměřená hematologická funkce dokumentovaná během 3 týdnů před počáteční léčbou na základě: bílých krvinek ≥ 2 500 buněk/ul bez podpory růstovým faktorem, absolutního počtu neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/ul bez podpory růstovým faktorem, hemoglobinu ≥ 9 g/dl, Počet krevních destiček ≥ 100 000 krevních destiček/ul, Přiměřená funkce jater a ledvin dokumentovaná během 3 týdnů před počáteční léčbou na základě: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN). Pro subjekty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤ 5 x ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl, sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/ dl
• Úplné zotavení z akutních účinků předchozí léčby rakoviny, definované jako účinky, které odezněly na NCI CTCAE v4.03 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a určitých laboratorních hodnot, jak je uvedeno výše. Po schválení PI mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována MEDI4736 a tremelimumabem (např. ztráta sluchu, neuropatie).
• U pacientů s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) musí být metastázy v době 1. dne studie asymptomatické a musí splňovat následující kritéria:
• Minimálně 28 dní bez progrese metastáz do CNS, jak dokládá zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačová tomografie (CT) po posledním dnu léčby ozařováním metastáz do CNS
• Nejméně 14 dní od poslední dávky kortikosteroidů
• Nesmí mít leptomeningeální onemocnění nebo kompresi míchy
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce MEDI4736 a tremelimumabu. Vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Musí se také zdržet darování vaječných buněk po dobu 180 dnů po poslední dávce MEDI4736 a tremelimumabu: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo ženy, které nejsou postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace s postmenopauzálními hladinami gonadotropinů, luteinizačního hormonu [LH] a folikuly stimulujícího [FSH] nebo postmenopauzálních hladin estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle místních doporučení bez alternativní lékařské příčiny), Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří bariérové ​​metody (mužský kondom plus spermicid, nitroděložní tělísko Copper T, nitroděložní systém uvolňující levonorgesterel) nebo hormonální metody (implantáty, hormonální injekce nebo injekce, kombinovaná pilulka, minipilulka, náplast), nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (jak je uvedeno výše) od 1. dne do 90 dnů po obdržení poslední dávky MEDI4736 a tremelimumabu. Kromě toho se musí zdržet darování spermatu po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud nejde o následné období nebo studie není observační nebo neintervenční studií
• Předchozí léčba anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (schválená nebo zkoušená látka)
• Současná léčba jakýmkoli protirakovinným činidlem, včetně chemoterapie, imunoterapie nebo biologické terapie. U pacientek s karcinomem prsu je v této studii přijatelné současné užívání hormonální terapie (ale ne trastuzumabu), pokud byla hormonální terapie zahájena více než 30 dní před léčbou.
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným prostředkem během 3 týdnů před první dávkou DURVALUMAB (MEDI4736) a tremelimumabu

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou DURVALUMAB (MEDI4736) a tremelimumabu nebo se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou DURVALUMABU (MEDI4736) a tremelimumabu s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů, systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu nebo použitých steroidů přechodně ke kontrole alergií na kontrastní látky pro radiografické studie.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Anamnéza citlivosti nebo alergie na monoklonální protilátky nebo imunoglobulin GAktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg) ), hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA
• Příjem živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou DURVALUMAB (MEDI4736) a tremelimumabu Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Klinická kontraindikace stereotaktické tělesné radioterapie, jak je stanoveno zkoušejícím (např. aktivní systémová skleróza, aktivní zánětlivé onemocnění střev, pokud je střevo v radiačním poli).
• Předchozí radioterapie, která vylučuje navrhovanou léčbu hypofrakcionovanou radioterapií
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mají v úmyslu otěhotnět během účasti ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Jiná aktivní invazivní malignita. Anamnéza neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom prsu in situ, je povolena, stejně jako anamnéza jiných invazivních malignit, které jsou po léčbě s kurativním záměrem v remisi.
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení hodnoceného produktu nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.