Ensaio de radioterapia hipofracionada em combinação com MEDI4736 e Tremelimumabe para pacientes com melanoma metastático e câncer de pulmão, mama e pâncreas

Critério de inclusão:

• Pacientes com melanoma metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, câncer de pulmão de células não pequenas metastático, câncer de mama metastático ou adenocarcinoma pancreático metastático recidivante ou refratário à terapia conforme descrito abaixo ou pacientes com essas malignidades que diminuíram, são ou se tornaram incapazes de tolerar ( por exemplo. neuropatia periférica associada à quimioterapia progressiva) ou não elegíveis para terapia padrão: pacientes com melanoma metastático em qualquer linha de terapia, pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático que recidivaram ou são refratários a pelo menos uma linha de terapia anticancerígena sistêmica para doença metastática, incluindo quimioterapia citotóxica ou terapia direcionada, pacientes com câncer de mama metastático que recaíram ou são refratários a pelo menos uma linha de terapia anticâncer sistêmica para doença metastática, como quimioterapia citotóxica, terapia hormonal ou terapia direcionada, pancreática metastática adenocarcinoma que recidivou ou é refratário a pelo menos uma linha de terapia anticancerígena sistêmica para doença metastática, como quimioterapia citotóxica ou terapia direcionada
• Pelo menos duas lesões mensuráveis ​​(incluindo a lesão índice) de acordo com as diretrizes RECIST v1.1

• Uma lesão índice medindo entre 1 cm - 7 cm que é passível de radioterapia hipofracionada a critério do radioterapeuta responsável pelo tratamento

  o Lesões índice no pâncreas são excluídas na segunda coorte

• Idade maior ou igual a 18 anos
• Consentimento informado assinado e por escrito
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Função hematológica adequada documentada dentro de 3 semanas antes do tratamento inicial com base em: Glóbulos brancos ≥ 2.500 células/ul sem suporte de fator de crescimento, Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/ul sem suporte de fator de crescimento, Hemoglobina ≥ 9 g/dL, Contagem de plaquetas ≥ 100.000 plaquetas/ul, Função hepática e renal adequada documentada 3 semanas antes do tratamento inicial com base em: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com metástase hepática, ALT e AST ≤ 5 x LSN, bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou metástase hepática, que devem ter bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dl, creatinina sérica ≤ 2,0 mg/ dL
• Recuperação total dos efeitos agudos de tratamentos de câncer anteriores, definidos como efeitos resolvidos para NCI CTCAE v4.03 Grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e certos valores laboratoriais listados acima. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo MEDI4736 e tremelimumabe podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia) após a aprovação do IP.
• Para pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC), as metástases devem ser assintomáticas no dia 1 do estudo e atender aos seguintes critérios:
• Pelo menos 28 dias sem progressão de metástases do SNC, conforme evidenciado por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) após o último dia de tratamento com radiação para as metástases do SNC
• Pelo menos 14 dias desde a última dose de corticosteroides
• Não deve ter doença leptomeníngea ou compressão medular
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a dose final de MEDI4736 e tremelimumabe. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Elas também devem abster-se de doar óvulos por 180 dias após a dose final de MEDI4736 e tremelimumabe: Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou aquelas que não estão na pós-menopausa (definido como 12 meses sem menstruação com níveis de gonadotrofina na pós-menopausa, hormônio luteinizante [LH] e folículo-estimulante [FSH] ou níveis de estradiol na pós-menopausa dentro da faixa pós-menopausa de acordo com as diretrizes locais sem uma causa médica alternativa), Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Os métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem métodos de barreira (preservativo masculino mais espermicida, dispositivo intrauterino de cobre T, sistema intrauterino liberador de levonorgesterel) ou métodos hormonais (implantes, injeção ou injeção de hormônio, pílula combinada, minipílula, adesivo), homens não esterilizados sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (conforme descrito acima) do Dia 1 até 90 dias após o recebimento da dose final de MEDI4736 e tremelimumabe. Além disso, devem abster-se de doar esperma por 90 dias após a última dose do produto experimental.

Critério de exclusão:

• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que em um período de acompanhamento ou o estudo seja um estudo observacional ou não intervencional
• Tratamento prévio com anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (agente aprovado ou em investigação)
• Tratamento concomitante com qualquer agente anticancerígeno, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica. Em pacientes com câncer de mama, o uso concomitante de terapia hormonal (mas não trastuzumabe) é aceitável desde que a terapia hormonal tenha sido iniciada mais de 30 dias antes do tratamento neste estudo.
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 3 semanas antes da primeira dose de DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumabe

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumabe ou ainda em recuperação de cirurgia anterior Nota: Cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumabe com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios, corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou esteroides usados transitoriamente para controlar alergias a agentes de contraste para estudos radiográficos.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• História de sensibilidade ou alergia a anticorpos monoclonais ou imunoglobulina G Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície HBV (HBsAg) ), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV
• Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumabe Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Contraindicação clínica à radioterapia estereotáxica corporal conforme determinado pelo investigador (por exemplo, esclerose sistêmica ativa, doença intestinal inflamatória ativa se o intestino estiver dentro do campo de radiação).
• Radioterapia prévia que impeça o tratamento proposto com radioterapia hipofracionada
• Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante a participação no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• Outra malignidade invasiva ativa. História de malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanomatoso da pele ou carcinoma ductal in situ da mama, é permitida, assim como história de outra malignidade invasiva que está em remissão após tratamento com intenção curativa.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.