切除可能な結腸直腸肝転移に対するマイクロ波アブレーションと切除の比較 (MAVERRIC)

バックグラウンド

手術 手術可能な結腸直腸肝転移の外科的切除は、現在のゴールド スタンダードです。 手術技術と技術の進歩により、このグループの患者の 3 年生存率は現在 60% の範囲にあり [1]、切除なしの生存率は事実上存在しません。 緩和的化学療法は、生存期間を 12 ～ 24 か月延長できますが、これを超えることはほとんどありません [2]。

手術可能性は、患者の一般的な健康状態、全体的な肝機能、および肝転移の数、サイズ、分布などの腫瘍関連要因によって決定されます。

患者の一般的な健康状態のために手術を失格にすることはまれですが、高齢や重度の併存疾患を伴う現実もあります.

肝転移のサイズ、数、および分布の組み合わせによって切除範囲が決まり、それによって手術後に残る肝臓のサイズが決まります。 術後の肝不全はしばしば致命的であるため、これは重要な要因です。 それ以外の点では健康な肝臓では、実質の約 75% を切除することができ、残りの 25% は 1 年以内に再生されるため、肝臓の総体積は元の肝臓の約 80 ～ 90% になります [3]。

この再生能力は、段階的に複雑な切除を行うために使用され、最初は小さな肝臓の残骸を操作して、生存に十分な大きさにします。

ただし、肝臓の手術には代償が伴います。 小さな局所切除および腹腔鏡下の小肝切除の場合、手術の罹患率は 20 ～ 30% で、4 分の 1 が深刻です。 大規模で複雑な処置の場合、罹患率は 40 ～ 50% であり、さらなる外科的介入または死亡を必要とする重篤な合併症の割合は同じです [4]。 高度な患者サポートと最先端の外科技術により、手術後の死亡率は低く、通常は 1 ～ 2% の範囲です。

患者は 5 ～ 14 日間入院し、開腹手術後 1 ～ 2 か月は動けなくなりますが、腹腔鏡手術後は患者が通常 2 ～ 7 日入院した後に帰宅でき、早期に通常の身体活動に戻ることができます。二週間。

考慮すべきもう 1 つの要因は、肝再発の頻度です。 切除後、患者の 50 ～ 80% で新たな肝転移が発生します [5]。 以前の大切除により、次の外科的戦略の選択がより制限されます。

アブレーション 局所アブレーション技術は、エタノールや酢酸などの細胞毒性物質の局所注入から、組織の凍結または高周波エネルギー、レーザービーム、またはマイクロ波エネルギーによる加熱による熱アブレーションへと進化してきました。 アブレーションはまた、細胞膜を短時間の強烈なバーストで電気で破壊することによっても行うことができます。これは不可逆的なエレクトロポレーション技術であり、ごくわずかな熱で局所的な細胞死を引き起こし、それによってコラーゲン構造やその他の周囲のタンパク質を保存します。これにより、血管、胆管、神経が開通します。シース[6]。

アブレーション手順には 2 つの重要なポイントがあります。エネルギーの正確な局在化とエネルギーの正確な量。 間違った場所でのアブレーションは、アブレーションのサイズが正しくない場合と同様に、有効性を低下させます。

可能な限り多くの情報をエネルギー源の配置に使用できるように、コンピュータ支援ターゲティングと放射線モダリティの融合により、病変のターゲティングが改善されました。 経皮的超音波ターゲティングは、最近まで、アブレーション装置を肝臓病変に配置する最も一般的な手段でした。 通常、このアプローチでは 20 ～ 30% の局所再発率が報告されています。 より最近の融合およびコンピューター支援技術では、局所再発率は約 5 ～ 10% であるとしばしば述べられています [7]。

アブレーション技術の主な制限は、病変の大きさです。 多くの研究では、直径 30mm 未満の病変で良好な結果が示され、病変が大きいほど再発率が高くなります。 通常、1回のアブレーションは直径40～50mmまでしかできません。 より大きな病変は複数のアプリケーションで治療できますが、不規則な腫瘍の卵形切除の形状により、完全な切除が困難になります。

アブレーション技術で病変を破壊することにより、肝実質が温存され、肝臓セグメントのすべてまたは大部分に関与する複数の病変がある状況で切除不能な患者を治療することができます。 このアプローチにより、このグループの患者の生存率が大幅に向上しました。 影響を受けていない肝実質を温存することは、転移性疾患の肝再発がある場合の柔軟性も高めます。 これは、局所切除およびアブレーション後に最大 50% の患者で発生し、大規模な肝切除後に患者の 3 分の 1 で発生し、焦点を絞ったアブレーションアプローチにより、より機能する肝実質を温存することができ、再発治療の選択肢が広がります。

病変は、超音波と磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影法を融合させた経皮的アプローチ、またはガイダンス技術を使用した CT で、または必要に応じて腹腔鏡で標的とすることができます。 オープンなアプローチが必要になることはほとんどありません。

これは、患者は通常、治療の当日または翌日に帰宅し、1 週間以内に通常の身体活動に戻ることを意味します。

罹患率は 10% の領域にあり、4 分の 1 は何らかの介入を必要とする深刻な合併症です。 通常、死亡率は非常に低く、1% 未満です。

肝細胞癌の治療において、病変の大きさが 30mm 未満の場合、局所熱焼灼は切除と同等であることが示されています。 これらのデータは、単一施設での経験の回顧的分析から得られたものであり、科学的グレードの低い証拠です [8,9]。

研究デザインの考慮事項 除去戦略と切除戦略を比較した強力なランダム化研究はありません。 十分な検出力を持つ非劣性無作為化研究を行うには、各グループに最大 1,000 人の患者が必要になるため、この研究を実施することは実質的に不可能です。 これを回避する方法は、傾向スコア手法を使用してケースとコントロールを比較することです。 研究者は、データの傾向スコアの一致を可能にするスウェーデンの肝臓レジストリのコントロールを十分に文書化しています。

この設計では、結腸直腸肝転移の切除治療後の生存曲線を使用して検出力計算で計算されているように、100 人の患者のみを治療する必要があります。 データは、69 か国の結腸直腸癌の 25000 以上の肝切除を含むオンラインの前向きデータベースである「Livermet survey」から抽出されました。 30 mm 未満の単一の転移 (最良のシナリオ) の最初の切除のデータが抽出され、生存曲線が計算されました。 検出力が 90% で、非劣性の限界が 3 年生存率の 5% の低下より悪くないという非劣性の仮定を使用して、100 のサンプル サイズが計算されました。下の図を参照してください。

臨床的および経済的結果研究論文が成立する場合、結腸直腸肝転移の治療に大きな影響があり、約半分が最小限の侵襲性および合併症の少ないアブレーション戦略で治療され、患者の罹患率が大幅に減少し、さらなる治療法の可能性が高まります.肝臓に腫瘍が再発した場合。 入院期間と病気休暇が大幅に短縮されることで、医療サービス提供者の健康関連コストを大幅に削減できる可能性が大きくなります。

Engstrandらから。 原稿中。 これは、2008 年にストックホルム大都市圏で原発性と診断された 1032 人の患者の人口ベースのコホートにおける結腸直腸癌からの 272 の肝転移の分布を示しています。 切除に適格な全患者の約半数は、アブレーションで治療できる可能性があります。

研究デザイン ヨーロッパの多施設前向きコホート研究で、腫瘍数、年齢、性別、および化学療法に対する反応（化学療法なし - 反応/安定した疾患 - 進行）の傾向スコアが一致します。

結腸直腸肝転移を有する患者は、毎週行われる肝臓の集学的会議で評価され、治療戦略が決定されます。 この決定プロセスでは、切除可能で 30mm 以下で数が 5 個以下の腫瘍を有し、切除可能かつ切除可能であると見なされた患者には、最先端のターゲティングおよびマイクロ波切除装置を使用した切除戦略による治療が提供されます。 研究の包含フェーズでは、連続した、または年間の特定の週 (地域の考慮事項に応じて 2/3/4/5 に 1 つ) で行うことができ、包含基準を満たすすべての患者をデータベースに入力する必要があります。 すべてのアブレーションは、コンピューター支援 CT ターゲティング (Cascination AG、Bern、Ch) を使用して行われ、正確な画像の文書化と、腫瘍、アブレーション デバイスの配置、および結果として生じるアブレーション ゾーンの評価が可能になります。 繰り返しのアブレーションが許可され、新しい学際的なチーム会議 (MDT) の議論が疾病管理の喪失に義務付けられています。

患者の特徴と手順に関連するパラメーターを記録し、生存分析を使用して3年での全生存として結果を測定します。 副次的な結果は、腫瘍の状態（無病期間）、合併症、局所再発率、アブレーション装置の配置の正確さ、アブレーション量の分析、滞在期間、およびアブレーションまたは切除によるさらなる治療の必要性です。

化学療法による治療は、MDT で決定され、術前補助療法または外科的切除による補助療法で使用されるのと同じプロトコルで行われます。

患者は、研究に参加する前にインフォームドコンセントを与える。

患者データは、Danderyd Hospital の Karolinska Institutet が所有する Red-cap ソフトウェアを使用して、パスワードで保護された安全なサーバーに保存されます。 手順データは、焼灼照準装置からベルン大学の Artorg センターに直接ダウンロードされた画像シリーズと一緒に保存されます。Artorg センターは、この研究の容積測定および精密データ分析を担当しています。

患者の募集は、主にストックホルム近郊から行われます。 スウェーデンの患者のすべての治療は、スウェーデンのストックホルムにあるダンデリード病院で行われます。

2 番目のセンターはスイスのベルンの Inselspital にあり、3 番目のセンターはオランダのフローニンゲンにあります。

最適な組み入れ率があれば、研究は 1 年以内に必要な患者を募集することになります。

時間枠 9 月 1 日: プロトコルの最終決定と倫理委員会への提出 2015 年 11 月: 組み入れ開始 2017 年 11 月?: 組み入れ完了 2018: ワークフロー、精度、アブレーション ボリュームなどの介入固有のデータの公開。

2020: 3 年間の追跡調査が終了し、本研究のファイルがクローズされました。 2021: 結果の公開 2023: 5 年生存データの評価と公開 2028: 10 年生存データの評価と公開。 データベースがついに閉じられました。