Mikrovlnná ablace versus resekce pro resekovatelné kolorektální jaterní metastázy (MAVERRIC)

POZADÍ

Chirurgie Chirurgická resekce operabilních kolorektálních jaterních metastáz je současným zlatým standardem. S pokrokem v chirurgických technikách a technologii je nyní 3leté přežití u této skupiny pacientů v rozmezí 60 % [1], kdy přežití bez resekce prakticky neexistuje. Paliativní chemoterapie může prodloužit přežití na 12–24 měsíců, ale velmi zřídka mnohem déle [2].

O funkčnosti rozhoduje celkový zdravotní stav pacienta, celková funkce jater a faktory související s nádorem, jako je počet, velikost a distribuce jaterních metastáz.

Není obvyklé diskvalifikovat operaci kvůli celkovému zdraví pacienta, ale někdy je to realita s pokročilým věkem a závažnými komorbiditami.

Kombinace velikosti, počtu a distribuce jaterních metastáz určuje rozsah resekce a tím i velikost jater, která zůstanou po operaci. To je kritický faktor, protože pooperační selhání jater je často fatální. U jinak zdravých jater lze resekovat přibližně 75 % parenchymu a zbývajících 25 % se do roka zregeneruje, takže celkový objem jater je kolem 80–90 % původních jater [3].

Tato regenerační schopnost se využívá k provádění komplexních resekcí ve fázích, a to manipulací původně malého zbytku jater na velikost dostatečnou pro přežití.

Operace jater však má svou cenu. U malých lokálních resekcí a laparoskopických drobných hepatektomií je morbidita operace 20–30 %, přičemž čtvrtina je závažná. U velkých a složitých výkonů je morbidita 40–50 % se stejným podílem závažných komplikací vyžadujících další chirurgický zákrok nebo úmrtí [4]. S pokročilou podporou pacienta a nejmodernější operační technikou je mortalita po operaci malá, typicky v rozmezí 1-2 %.

Pacienti stráví v nemocnici 5-14 dní a jsou v pracovní neschopnosti měsíc až dva po otevřené operaci, výrazně méně po laparoskopické operaci, kdy se pacient obvykle může vrátit domů po 2-7 dnech v nemocnici a s brzkým návratem k běžným pohybovým aktivitám během dva týdny.

Dalším faktorem, který je třeba vzít v úvahu, je frekvence jaterních recidiv. Po resekci se u 50–80 % pacientů objeví nové jaterní metastázy [5]. S předchozími velkými resekcemi je výběr následujících chirurgických strategií omezenější.

Ablace Lokální ablační techniky se vyvinuly z lokální injekce cytotoxických látek, jako je ethanol a kyselina octová, k termálním ablacím se zmrazením tkáně nebo zahřátím radiofrekvenční energií, laserovými paprsky nebo mikrovlnnou energií. Ablace lze také provést zničením buněčných membrán elektřinou v krátkých intenzivních záblescích, nevratnou elektroporační technikou, která způsobí lokalizovanou buněčnou smrt s velmi malým množstvím tepla, čímž se zachovají kolagenové struktury a další okolní proteiny, což povede k průchodnosti cév, žlučovodů a nervů. pochvy [6].

Ablativní postupy mají dva kritické body; správná lokalizace energie a správné množství energie. Ablace na nesprávném místě sníží účinnost stejně jako nesprávná velikost ablace.

Zaměřování lézí se zlepšilo díky počítačově podporovanému zaměřování a fúzi radiologických modalit tak, aby bylo možné využít co nejvíce informací při umístění zdroje energie. Perkutánní ultrazvukové zacílení bylo donedávna nejběžnějším způsobem umístění ablačních zařízení do jaterních lézí. Při tomto přístupu se typicky uvádí míra lokální recidivy 20-30 %. U novějších fúzovaných a počítačově asistovaných technik se často udává míra lokální recidivy kolem 5–10 % [7].

Hlavním omezením ablativních technik je velikost lézí. Mnoho studií prokázalo dobrý výsledek s lézí o průměru menším než 30 mm a zvýšením míry recidivy u větších lézí. Jedna ablace může mít obvykle průměr pouze 40-50 mm. Větší léze mohou být léčeny více aplikacemi, ale geometrie ovoidních ablací u nepravidelných nádorů ztěžuje kompletní ablace.

Zničení lézí ablativními technikami šetří jaterní parenchym a umožňuje léčbu pacientů, kteří nejsou resekovatelní v situacích, kdy mnohočetné léze postihují všechny nebo většinu segmentů jater. Tento přístup výrazně zvýšil přežití v této skupině pacientů. Šetření nepostiženého jaterního parenchymu také zvyšuje flexibilitu při recidivách jaterního metastatického onemocnění. Stává se tak až u 50 procent pacientů po lokálních resekcích a ablacích au třetiny pacientů po velkých hepatektomích a cíleným ablativním přístupem lze zachránit více fungující jaterní parenchym a možnosti léčby recidiv jsou širší.

Léze lze zacílit perkutánním přístupem pomocí ultrazvuku spojeného s magnetickou rezonancí nebo počítačovou tomografií, nebo v CT s naváděcími technikami, nebo v případě potřeby laparoskopicky. Velmi zřídka je zapotřebí otevřený přístup.

To znamená, že pacienti obvykle odcházejí domů tentýž den nebo den po léčbě a do týdne se vrátili k běžným pohybovým aktivitám.

Morbidita se pohybuje kolem 10 %, čtvrtou jsou závažné komplikace vyžadující nějakou intervenci. Úmrtnost je obvykle velmi nízká a pod 1 %.

Lokální termické ablace se při léčbě hepatocelulárního karcinomu rovnají resekcím, pokud jsou léze menší než 30 mm. Tato data pocházejí z retrospektivních analýz zkušeností jednotlivých center a jako taková mají nízký vědecký stupeň důkazů [8,9].

Úvahy o designu studie Nebyla provedena žádná dobře podložená randomizovaná studie, která by srovnávala ablativní strategii s resekcí. Provedení non-inferiority randomizované studie s dostatečným výkonem by vyžadovalo až tisíc pacientů v každé skupině, takže provedení této studie je prakticky nemožné. Způsobem, jak to obejít, je použít techniky skóre sklonu k porovnání případů s kontrolami. Vyšetřovatelé mají dobře zdokumentované kontroly ve švédském registru jater, což umožňuje porovnávání údajů o skóre sklonu.

S tímto designem bude muset být léčeno pouze 100 pacientů, jak bylo vypočteno pomocí výpočtu síly s křivkami přežití po resektivní léčbě kolorektálních jaterních metastáz. Data byla extrahována z „Livermet survey“, on-line prospektivní databáze s více než 25 000 hepatektomiemi pro kolorektální karcinom v 69 zemích. Byla extrahována data pro první resekci jedné metastázy menší než 30 mm (nejlepší scénář) a byly vypočteny křivky přežití. S předpokladem non-inferiority, s mocninou 90 % a limitem non-inferiority ne horším než 5% snížení 3letého přežití, byla vypočtena velikost vzorku 100, viz obrázek níže.

KLINICKÉ A EKONOMICKÉ DŮSLEDKY V případě platnosti diplomové práce by to mělo velký dopad na léčbu kolorektálních jaterních metastáz, kdy by přibližně polovinu bylo možné léčit minimálně invazivní a málokomplikační ablační strategií, což by výrazně snížilo morbiditu pacientů a zvýšilo možnosti dalších léčebných modalit. v případě recidiv nádoru v játrech. S mnohem kratší dobou hospitalizace a pracovní neschopnosti existuje pro poskytovatele zdravotních služeb velký potenciál pro velké úspory nákladů souvisejících se zdravím.

Od Engstranda a kol. V rukopise. To ukazuje distribuci 272 jaterních metastáz z kolorektálního karcinomu mezi populační kohortu 1032 pacientů, u kterých byla v roce 2008 diagnostikována tato primární v oblasti Stockholmu. Přibližně polovina všech pacientů vhodných k resekci by mohla být potenciálně léčena ablací.

NÁVRH STUDIE Evropská multicentrická prospektivní kohortová studie s propensitním skóre odpovídajícím počtu nebo nádorů, věku, pohlaví a odpovědi na chemoterapii (žádná chemo – odpověď/stabilní onemocnění – progrese).

Pacienti s kolorektálními jaterními metastázami jsou hodnoceni na týdenní jaterní multidisciplinární konferenci a je rozhodnuto o strategii léčby. V tomto rozhodovacím procesu pacientům, kteří jsou resekovatelní a mají nádory o velikosti 30 mm nebo méně a v počtu ne větším než 5, a jsou považováni za ablabilní i resekovatelní, bude nabídnuta léčba ablativní strategií s použitím nejmodernějších zaměřovacích a mikrovlnných ablačních zařízení. Během fáze zařazování do studie, která může být sekvenční nebo s konkrétními týdny během roku (jeden ze dvou/tři/čtyři/pět v závislosti na místních podmínkách), musí být do databáze vloženi všichni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení. Všechny ablace budou prováděny počítačově asistovaným CT zacílením (Cascination AG, Bern, Ch) umožňujícím přesnou obrazovou dokumentaci a vyhodnocení nádoru, umístění ablačního zařízení a výsledných ablačních zón. Opakovaná ablace je povolena a je nařízena diskuse na nové konferenci multidisciplinárního týmu (MDT) se ztrátou kontroly nad nemocí.

Zaznamenají se charakteristiky pacienta a parametry související s postupem a výsledek se změří jako celkové přežití po třech letech pomocí analýzy přežití. Sekundárními výstupy budou stav nádoru (disease free interval), komplikace, lokální recidivy, přesnost umístění ablačního přístroje, analýzy ablačních objemů, délka pobytu a další potřeba léčby ablací či resekcí.

Léčba chemoterapií bude podle rozhodnutí na MDT a podle stejného protokolu, jaký se používá u neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby s chirurgickou resekcí.

Pacienti dají svůj informovaný souhlas před vstupem do studie.

Údaje o pacientech budou uloženy na zabezpečeném serveru chráněném heslem se softwarem Red-cap, který patří Karolinska Institutet v nemocnici Danderyd. Procedurální data budou uložena spolu se sériemi snímků staženými přímo z ablačního zaměřovacího zařízení do Artorg Center na univerzitě v Bernu, zodpovědného za objemové a přesné analýzy dat ve studii.

Nábor pacientů bude primárně z větší oblasti Stockholmu. Veškerá léčba švédských pacientů bude probíhat v nemocnici Danderyd, Stockholm Švédsko.

Druhé centrum bude v Inselspital ve švýcarském Bernu a třetí v Groningenu v Nizozemsku.

Při optimální míře začlenění do studie získá potřebné pacienty do jednoho roku.

ČASOVÝ RÁMEC 1. září: Dokončení protokolu a předložení etické komisi Listopad 2015: Zahájení začleňování Listopad 2017?: Začlenění dokončeno 2018: Zveřejnění údajů specifických pro intervenci, jako je pracovní postup, přesnost a objemy ablace.

2020: Dokončeno tříleté sledování a uzavřeny soubory pro hlavní studii 2021: Zveřejnění výsledků 2023: Vyhodnocení a zveřejnění údajů o 5letém přežití 2028: Vyhodnocení a zveřejnění údajů o 10letém přežití. Databáze konečně uzavřena.