Mikroaaltoablaatio vs. resektio resektoitavissa kolorektaalisissa maksametastaaseissa (MAVERRIC)

TAUSTA

Leikkaus Leikkauskelpoisten kolorektaalisten maksametastaasien kirurginen resektio on nykyinen kultastandardi. Kirurgisten tekniikoiden ja tekniikan kehittyessä tämän potilasryhmän kolmen vuoden eloonjäämisaste on nyt 60 % [1], jossa eloonjääminen ilman resektiota on käytännössä olematonta. Palliatiivinen kemoterapia voi pidentää eloonjäämistä 12-24 kuukaudella, mutta hyvin harvoin paljon enemmän [2].

Toimintakyky määräytyy potilaan yleisen terveydentilan, maksan globaalin toiminnan ja kasvaimeen liittyvien tekijöiden, kuten maksametastaasien lukumäärän, koon ja jakautumisen perusteella.

Leikkauksen hylkääminen potilaan yleisen terveydentilan vuoksi on harvinaista, mutta joskus se on todellisuutta iän ja vakavien liitännäissairauksien vuoksi.

Maksaetäpesäkkeiden koon, lukumäärän ja jakautumisen yhdistelmä määrää leikkauksen laajuuden ja siten leikkauksen jälkeen jäävän maksan koon. Tämä on kriittinen tekijä, koska leikkauksen jälkeinen maksan vajaatoiminta on usein kohtalokas. Muutoin terveellä maksalla noin 75 % parenkyymistä voidaan leikata ja loput 25 % on vuoden sisällä regeneroitunut siten, että maksan kokonaistilavuus on noin 80-90 % alkuperäisestä maksasta [3].

Tätä regeneratiivista kapasiteettia käytetään monimutkaisten resektioiden tekemiseen vaiheittain manipuloimalla alun perin pieni maksajäännös riittävän kokoiseksi selviytymistä varten.

Maksaleikkauksella on kuitenkin hinta. Pienissä paikallisissa resektioissa ja laparoskooppisissa pienissä hepatektomisissa leikkauksissa sairastuvuus on 20-30 %, joista neljännes on vakava. Suurissa ja monimutkaisissa toimenpiteissä sairastuvuus on 40–50 % ja sama osuus vakavista komplikaatioista, jotka vaativat lisäkirurgisia toimenpiteitä tai kuoleman [4]. Edistyksellisen potilastuen ja huippuluokan leikkaustekniikan ansiosta leikkauksen jälkeinen kuolleisuus on pieni, tyypillisesti 1-2 %.

Potilaat viettävät sairaalassa 5-14 päivää ja ovat työkyvyttömiä kuukauden tai kaksi avoleikkauksen jälkeen, huomattavasti vähemmän laparoskooppisen leikkauksen jälkeen, jolloin potilas voi yleensä palata kotiin 2-7 päivän sairaalassa olon jälkeen ja palata varhaisessa vaiheessa normaaliin fyysiseen toimintaan. kaksi viikkoa.

Toinen huomioon otettava tekijä on maksan uusiutumisten esiintymistiheys. Resektion jälkeen 50-80 % potilaista saa uusia maksametastaaseja [5]. Aiempien suurten resektioiden yhteydessä seuraavien kirurgisten strategioiden valinta on rajallisempi.

Ablaatiot Paikalliset ablaatiotekniikat ovat kehittyneet sytotoksisten aineiden, kuten etanolin ja etikkahapon, paikallisesta ruiskeesta lämpöablaatioihin, joissa kudos jäädytetään tai kuumennetaan radiotaajuusenergialla, lasersäteillä tai mikroaaltoenergialla. Ablaatioita voidaan tehdä myös tuhoamalla solukalvot sähköllä lyhyissä intensiivisissä purskeissa, palautumattoman elektroporaatiotekniikan avulla, mikä aiheuttaa paikallista solukuolemaa hyvin pienellä lämmöllä, jolloin kollageenirakenteet ja muut ympäröivät proteiinit säilyvät, mikä johtaa avoimeen verisuoniin, sappitiehyisiin ja hermostoon. vaipat [6].

Ablatiivisilla menettelyillä on kaksi kriittistä kohtaa; energian oikea sijainti ja oikea energiamäärä. Ablaatio väärässä paikassa heikentää tehoa, kuten myös väärän kokoinen ablaatio.

Leesioiden kohdentaminen on parantunut tietokoneavusteisella kohdistamisella ja radiologisten modaliteettien yhdistämisellä, jotta energialähteen sijoittelussa voidaan käyttää mahdollisimman paljon tietoa. Perkutaaninen ultraäänikohdistus on ollut viime aikoihin asti yleisin tapa sijoittaa ablaatiolaitteita maksavaurioihin. Tällä lähestymistavalla ilmoitetaan tyypillisesti 20-30 %:n paikalliset uusiutumisluvut. Uudemmilla fuusioiduilla ja tietokoneavusteisilla tekniikoilla paikallisen uusiutumistiheyden ilmoitetaan usein olevan noin 5-10 % [7].

Ablatiivisten tekniikoiden tärkein rajoitus on leesioiden koko. Monet tutkimukset ovat osoittaneet hyvän tuloksen, kun vaurio on halkaisijaltaan alle 30 mm ja uusiutumisaste on lisääntynyt suurempien leesioiden yhteydessä. Yksittäinen ablaatio voi yleensä olla vain 40-50 mm halkaisijaltaan. Suurempia vaurioita voidaan hoitaa useilla sovelluksilla, mutta epäsäännöllisissä kasvaimissa olevien munamaisten ablaatioiden geometria tekee täydellisestä ablaatiosta vaikeaa.

Leesioiden tuhoaminen ablatiivisilla tekniikoilla säästää maksan parenkyymaa ja mahdollistaa potilaiden hoidon, joita ei voida leikata tilanteissa, joissa on useita vaurioita, jotka vaikuttavat kaikkiin tai useimpiin maksalohkoihin. Tämä lähestymistapa on lisännyt suuresti eloonjäämistä tässä potilasryhmässä. Vaurioitumattoman maksaparenkyymin säästäminen lisää myös joustavuutta metastaattisen taudin maksassa uusiutuessa. Tätä tapahtuu jopa 50 prosentilla potilaista paikallisten resektioiden ja ablaatioiden jälkeen ja kolmanneksella potilaista suurten hepatektomien jälkeen ja kohdistetulla ablatiivisella lähestymistavalla voidaan säästää toimivampaa maksaparenkyymaa ja uusiutumisten hoitomahdollisuudet ovat laajemmat.

Leesioita voidaan kohdistaa perkutaanisesti käyttämällä ultraääntä yhdistettynä magneettikuvaukseen tai tietokonetomografiaan, tai TT:ssä ohjaustekniikoilla tai tarvittaessa laparoskooppisesti. Hyvin harvoin tarvitaan avointa lähestymistapaa.

Tämä tarkoittaa, että potilas lähtee yleensä kotiin samana tai seuraavana päivänä hoidon jälkeen ja on palannut normaaliin fyysiseen toimintaan viikon kuluessa.

Sairastuvuus on noin 10 %, ja neljäs on vakavia komplikaatioita, jotka vaativat jonkinlaista toimenpiteitä. Kuolleisuus on tyypillisesti hyvin alhainen ja alle 1 %.

Paikallisten lämpöablaatioiden on osoitettu olevan yhtä suuria kuin resektiot hoidettaessa hepatosellulaarista karsinoomaa, kun leesiot ovat kooltaan alle 30 mm. Nämä tiedot ovat peräisin yhden keskuksen kokemusten retrospektiivisistä analyyseistä, ja ne ovat sellaisenaan alhaista tieteellistä näyttöä [8,9].

Tutkimuksen suunnitteluun liittyviä näkökohtia Ei ole tehty yhtäkään tehokasta satunnaistettua tutkimusta, jossa ablatiivista strategiaa verrattaisiin resektiiviseen. Non-inferiority satunnaistetun tutkimuksen tekeminen riittävällä teholla vaatisi jopa tuhat potilasta jokaisessa ryhmässä, mikä tekee tämän tutkimuksen suorittamisen käytännössä mahdottomaksi. Yksi tapa kiertää tämä on käyttää taipumuspisteytystekniikoita tapausten vertaamiseen kontrolliin. Tutkijoilla on hyvin dokumentoidut kontrollit ruotsalaisessa maksarekisterissä, mikä mahdollistaa datan taipumuspisteiden täsmäämisen.

Tällä mallilla vain 100 potilasta on hoidettava, kuten on laskettu teholaskelmalla eloonjäämiskäyrillä resektiivisen hoidon jälkeen kolorektaalisten maksametastaasien kanssa. Tiedot poimittiin "Livermet-kyselystä", online-potentiaalisesta tietokannasta, joka sisältää yli 25 000 hepatektomiaa paksusuolen syövän vuoksi 69 maassa. Data yksittäisen alle 30 mm:n metastaasin ensimmäisestä resektiosta (parhaassa tapauksessa) otettiin ja eloonjäämiskäyrät laskettiin. Ei-alempiarvoisuusoletuksella, tehon ollessa 90 % ja ei-alempiarvoisuuden rajan ollessa korkeintaan 5 %:n vähennys kolmen vuoden eloonjäämisessä, laskettiin 100 otoskoko, katso alla oleva kuva.

KLIINISET JA TALOUDELLISET SEURAUKSET Jos tutkielma pitää paikkansa, sillä olisi suuri vaikutus kolorektaalisten maksametastaasien hoitoon, jolloin noin puolet voitaisiin hoitaa minimaalisella invasiivisella ja vähän komplikaatioita aiheuttavalla ablaatiostrategialla, mikä vähentää merkittävästi potilaiden sairastuvuutta ja lisää mahdollisuuksia jatkohoitoon. jos kasvain uusiutuu maksassa. Paljon lyhyemmällä sairaalassaolo- ja sairauspoissaoloilla on suuri mahdollisuus saada suuria säästöjä terveyspalvelujen tarjoajien terveyteen liittyvissä kustannuksissa.

Julkaisusta Engstrand et ai. Käsikirjoituksessa. Tämä osoittaa 272 paksusuolensyövän maksametastaasin jakautumisen 1032 potilaan populaatioon perustuvassa kohortissa, joilla diagnosoitiin tämä ensisijainen sairaus Tukholman suuralueella vuonna 2008. Noin puolet kaikista resektioon kelpaavista potilaista voitaisiin mahdollisesti hoitaa ablaatiolla.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Eurooppalainen monikeskus-prospektiivinen kohorttitutkimus, jossa taipumuspisteet vastaavat kasvainten lukumäärää, ikää, sukupuolta ja vastetta kemoterapiaan (ei kemoterapiavastetta / vakaa sairaus - eteneminen).

Potilaat, joilla on kolorektaalisia maksaetästaaseja, arvioidaan viikoittaisessa monitieteisessä maksakonferenssissa ja päätetään hoitostrategia. Tässä päätösprosessissa potilaille, jotka ovat resekoitavissa ja joiden kasvaimet ovat 30 mm tai pienempiä ja joiden lukumäärä on enintään 5 ja jotka katsotaan sekä poistettaviksi että resekoitaviksi, tarjotaan hoitoa ablatiivisella strategialla käyttämällä huippuluokan kohdistus- ja mikroaaltoablaatiolaitteita. Tutkimuksen sisällyttämisvaiheen aikana, joka voi olla peräkkäistä tai tiettyjä viikkoja vuoden aikana (joka toinen/kolme/neljä/viide paikallisista syistä riippuen), kaikki osallistumiskriteerit täyttävät potilaat on syötettävä tietokantaan. Kaikki ablaatiot tehdään tietokoneavusteisella CT-kohdistamisella (Cascination AG, Bern, Ch), mikä mahdollistaa tarkan kuvadokumentoinnin ja kasvaimen arvioinnin, ablaatiolaitteen sijoituksen ja tuloksena olevat ablaatiovyöhykkeet. Toistuva ablaatio on sallittu, ja uusi monitieteinen ryhmäkonferenssi (MDT) on valtuutettu taudin hallinnan menettämiseen.

Potilaiden ominaisuudet ja toimenpiteeseen liittyvät parametrit kirjataan ja tulos mitataan kokonaiseloonjäämisaikana kolmen vuoden kuluttua eloonjäämisanalyysin avulla. Toissijaisia ​​tuloksia ovat kasvaimen tila (sairaudeton väli), komplikaatiot, paikalliset uusiutumisluvut, ablaatiolaitteen sijoituksen tarkkuus, ablaatiovolyymien analyysit, oleskelun kesto ja lisähoidon tarve ablaatioilla tai resektioilla.

Hoito kemoterapialla tehdään MDT:n päättämänä ja samalla protokollalla, jota käytetään neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidossa, jossa on kirurginen resektio.

Potilaat antavat tietoisen suostumuksensa ennen tutkimukseen tuloa.

Potilastiedot tallennetaan suojatulle salasanalla suojatulle palvelimelle Red-cap-ohjelmistolla, joka kuuluu Danderyd Hospitalin Karolinska Institutetille. Toimenpidetiedot tallennetaan yhdessä ablaatiotähtäimestä suoraan ladattujen kuvasarjojen kanssa Bernin yliopiston Artorg Centeriin, joka vastaa tutkimuksen volyymi- ja tarkkuudesta data-analyyseistä.

Potilaiden rekrytointi tulee ensisijaisesti suur-Tukholman alueelta. Kaikki ruotsalaisten potilaiden hoito tapahtuu Danderyd Hospitalissa, Tukholmassa Ruotsissa.

Toinen keskus sijaitsee Inselspitalissa Bernissä Sveitsissä ja kolmas Groningenissa Hollannissa.

Optimaalisella osallistumisasteella tutkimukseen on hankittu tarvittavat potilaat vuoden sisällä.

AIKAAIKA 1. syyskuuta: pöytäkirjan viimeistely ja toimittaminen eettiselle lautakunnalle Marraskuu 2015: Aloitetaan sisällyttäminen Marraskuu 2017?: Sisällys on valmis 2018: Interventiokohtaisten tietojen, kuten työnkulku, tarkkuus ja ablaatiomäärät, julkaiseminen.

2020: Kolmen vuoden seuranta päättynyt ja päätutkimuksen tiedostot suljettu 2021: Tulosten julkaiseminen 2023: 5 vuoden eloonjäämistietojen arviointi ja julkaiseminen 2028: 10 vuoden eloonjäämistietojen arviointi ja julkaiseminen. Tietokanta suljettiin vihdoin.