Mikrobølgeablation versus resektion for resektable kolorektale levermetastaser (MAVERRIC)

BAGGRUND

Kirurgi Kirurgisk resektion af operable kolorektale levermetastaser er den nuværende guldstandard. Med fremskridt inden for kirurgiske teknikker og teknologi er 3-års overlevelsesraten for denne gruppe patienter nu i intervallet 60% [1], hvor overlevelsen uden resektion er praktisk talt ikke-eksisterende. Palliativ kemoterapi kan forlænge overlevelsen i 12-24 måneder, men meget sjældent meget mere end dette [2].

Operabilitet bestemmes af patientens generelle helbredstilstand, den globale leverfunktion og tumorassocierede faktorer som antallet, størrelsen og fordelingen af ​​levermetastaserne.

Det er ualmindeligt at diskvalificere kirurgi på grund af patientens generelle helbred, men er nogle gange en realitet med fremskreden alder og alvorlige følgesygdomme.

Kombinationen af ​​størrelse, antal og fordeling af levermetastaser bestemmer omfanget af resektionen og dermed størrelsen af ​​leveren, der vil blive tilbage efter operationen. Dette er en kritisk faktor, da postoperativ leversvigt ofte er dødelig. Med en ellers sund lever kan ca. 75 % af parenkymet resekteres, og de resterende 25 % vil inden for et år være regenereret, således at det samlede levervolumen er omkring 80-90 % af den oprindelige lever [3].

Denne regenerative kapacitet bruges til at lave komplekse resektioner i etaper, der ved at manipulere en initialt lille leverrest til en tilstrækkelig størrelse til overlevelse.

Leverkirurgi kommer dog med en pris. For små lokale resektioner og laparoskopiske mindre hepatektomier er sygeligheden ved operation 20-30%, hvor en fjerdedel er alvorlig. For større og komplekse procedurer er morbiditeten 40-50% med samme andel af alvorlige komplikationer, der kræver yderligere kirurgisk indgreb eller død [4]. Med avanceret patientstøtte og state of the art kirurgisk teknik er dødeligheden efter operation lille, typisk i intervallet 1-2%.

Patienterne tilbringer 5-14 dage på hospitalet og er uarbejdsdygtige i en måned eller to efter åben operation, markant mindre efter laparoskopisk operation, hvor patienten normalt kan vende hjem efter 2-7 dages indlæggelse og med en tidlig tilbagevenden til normale fysiske aktiviteter inden for to uger.

En anden faktor, der skal tages i betragtning, er hyppigheden af ​​levergentagelser. Efter resektion vil 50-80 % af patienterne få nye levermetastaser [5]. Med tidligere større resektioner bliver valget af følgende kirurgiske strategier mere begrænset.

Ablationer Lokale ablationsteknikker har udviklet sig fra lokal injektion af cytotoksiske midler som ethanol og eddikesyre til termiske ablationer med frysning af vævet eller opvarmning med radiofrekvensenergi, laserstråler eller mikrobølgeenergi. Ablationer kan også udføres ved at ødelægge cellemembraner med elektricitet i korte intense udbrud, den irreversible elektroporationsteknik, der forårsager lokal celledød med meget lidt varme og derved bevare kollagenstrukturer og andre omgivende proteiner, hvilket vil resultere i patenterede kar, galdekanaler og nerver skeder [6].

De ablative procedurer har to kritiske punkter; den korrekte lokalisering af energien og den korrekte mængde energi. Ablation på det forkerte sted vil mindske effektiviteten, ligesom en forkert størrelse af ablationen.

Målretning af læsioner er blevet forbedret med computerstøttet målretning og sammensmeltning af radiologiske modaliteter, således at så meget information som muligt kan bruges i placeringen af ​​energikilden. Perkutan ultralydsmålretning har indtil for nylig været det mest almindelige middel til at placere ablationsanordninger i leverlæsioner. Lokale gentagelsesrater på 20-30 % rapporteres typisk med denne tilgang. Med nyere fusionerede og computerstøttede teknikker angives den lokale gentagelsesfrekvens ofte til at være omkring 5-10 % [7].

Den største begrænsning med ablative teknikker er størrelsen af ​​læsionerne. Mange undersøgelser har vist et godt resultat med læsioner mindre end 30 mm i diameter og stigende gentagelseshyppighed med større læsioner. En enkelt ablation kan normalt kun være op til 40-50 mm i diameter. Større læsioner kan behandles med flere applikationer, men geometrierne af ægformede ablationer i uregelmæssige tumorer gør komplette ablationer vanskelige.

Ødelæggelse af læsioner med ablative teknikker skåner leverparenkym og giver mulighed for behandling af patienter, der ikke er resekterbare i situationer med flere læsioner, der involverer alle eller de fleste af leversegmenterne. Denne tilgang har i høj grad øget overlevelsen hos denne gruppe patienter. At spare på upåvirket leverparenkym øger også fleksibiliteten, når der er levergentagelser af metastatisk sygdom. Dette sker hos op til 50 procent af patienterne efter lokale resektioner og ablationer og hos en tredjedel af patienterne efter større hepatektomier og med en fokuseret ablativ tilgang kan mere fungerende leverparenkym reddes, og mulighederne for behandling af recidiv er bredere.

Læsioner kan målrettes med en perkutan tilgang ved hjælp af ultralyd fusioneret med magnetisk resonansbilleddannelse eller computertomografi, eller i CT med vejledningsteknikker eller laparoskopisk om nødvendigt. Meget sjældent er det nødvendigt med en åben tilgang.

Det betyder, at patienter normalt går hjem samme dag eller dagen efter behandlingen og er vendt tilbage til normale fysiske aktiviteter inden for en uge.

Sygeligheden er omkring 10 %, hvoraf en fjerde er alvorlige komplikationer, der kræver en form for intervention. Dødeligheden er typisk meget lav og under 1 %.

Lokale termiske ablationer har vist sig at være lig med resektioner i behandlingen ved hepatocellulært karcinom, når læsionerne er mindre end 30 mm i størrelse. Disse data kommer fra retrospektive analyser af enkeltcenteroplevelser og er som sådan af lav videnskabelig evidensgrad [8,9].

Overvejelser om undersøgelsesdesign Der har ikke været nogen veldrevet randomiseret undersøgelse, der sammenligner en ablativ strategi med et resektivt. At lave en non-inferiority randomiseret undersøgelse med tilstrækkelig kraft ville kræve op til tusind patienter i hver gruppe, hvilket gør denne undersøgelse praktisk talt umulig at udføre. En måde at komme rundt på er at bruge tilbøjelighedsscoreteknikker til at sammenligne sager med kontroller. Efterforskerne har veldokumenterede kontroller i det svenske leverregister, der muliggør matchning af tilbøjelighedsscore af dataene.

Med dette design skal kun 100 patienter behandles, som er beregnet med en effektberegning med overlevelseskurver efter resektiv behandling med kolorektale levermetastaser. Data blev udtrukket fra "Livermet survey", en online prospektiv database med mere end 25000 hepatektomier for kolorektal cancer i 69 lande. Data for en første resektion af en enkelt metastase mindre end 30 mm (bedste tilfælde) blev udtrukket og overlevelseskurver beregnet. Med en non-inferioritetsantagelse, med en potens på 90 % og non-inferioritetsgrænsen, der ikke var værre end 5 % reduktion i 3-års overlevelse, blev en stikprøvestørrelse på 100 beregnet, se figuren nedenfor.

KLINISKE OG ØKONOMISKE KONSEKVENSER Hvis studieafhandlingen holder, vil der være stor indflydelse på behandlingen af ​​kolorektale levermetastaser, hvor ca. halvdelen kunne behandles med en minimal invasiv og lav-komplikationsablationsstrategi, hvilket i høj grad reducerer patientmorbiditet og øger mulighederne for yderligere behandlingsmodaliteter. ved tumortilbagefald i leveren. Med meget kortere hospitalsophold og sygefravær er der et stort potentiale for store besparelser i sundhedsrelaterede omkostninger for sundhedsudbydere.

Fra Engstrand et al. I manuskript. Dette viser fordelingen af ​​272 levermetastaser fra kolorektal cancer blandt en befolkningsbaseret kohorte på 1032 patienter, der blev diagnosticeret med den primære i det større Stockholm-området i 2008. Cirka halvdelen af ​​alle patienter, der er kvalificerede til resektion, kunne potentielt behandles med ablation.

STUDIEDESIGN Europæisk multicenter prospektiv kohorteundersøgelse med tilbøjelighedsscore, der matcher antal eller tumorer, alder, køn og respons på kemoterapi (ingen kemo - respons/stabil sygdom - progression).

Patienter med kolorektale levermetastaser evalueres på en ugentlig lever multidisciplinær konference og en behandlingsstrategi fastlægges. I denne beslutningsproces vil patienter, der er resekterbare og har tumorer på 30 mm eller mindre og ikke mere end 5 i antal, og som anses for at være både ablations- og resekterbare, blive tilbudt behandling med en ablativ strategi ved brug af avanceret målretnings- og mikrobølgeablationsudstyr. Under undersøgelsens inklusionsfase, som kan være sekventiel eller med specifikke uger i løbet af året (en ud af to/tre/fire/fem afhængig af lokale overvejelser), skal alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne, indtastes i databasen. Alle ablationer vil blive udført med computerassisteret CT-målretning (Cascination AG, Bern, Ch), hvilket giver mulighed for præcis billeddokumentation og evaluering af tumor, placering af ablationsanordninger og resulterende ablationszoner. Gentagen ablation er tilladt, og en ny multidisciplinær teamkonference (MDT) diskussion er påbudt med tab af sygdomskontrol.

Patientkarakteristika og procedurerelaterede parametre vil blive registreret og udfaldet målt som samlet overlevelse efter tre år ved hjælp af overlevelsesanalyse. Sekundære udfald vil være tumortilstand (sygdomsfrit interval), komplikationer, lokale recidivhyppigheder, nøjagtighed ved placering af ablationsapparat, analyser af ablationsvolumener, liggetid og yderligere behov for behandling med ablationer eller resektioner.

Behandling med kemoterapi vil være som besluttet på MDT og med samme protokol, som anvendes ved neoadjuverende eller adjuverende behandling med kirurgisk resektion.

Patienterne vil give deres informerede samtykke, før de går ind i undersøgelsen.

Patientdata vil blive opbevaret på en sikker adgangskodebeskyttet server med Red-cap software tilhørende Karolinska Institutet på Danderyd Hospital. Proceduredata vil blive lagret sammen med billedserier, der downloades direkte fra ablationssigteapparatet til Artorg Center ved Universitetet i Bern, ansvarlig for volumetriske og præcise dataanalyser i undersøgelsen.

Patientrekruttering vil primært ske fra storstockholmsområdet. Al behandling af svenske patienter vil foregå på Danderyd Hospital, Stockholm, Sverige.

Et andet center vil være på Inselspital i Bern, Schweiz, og et tredje i Groningen i Holland.

Med en optimal inklusionsrate vil undersøgelsen have rekrutteret de nødvendige patienter inden for et år.

TIDSRAMME 1. september: færdiggørelse af protokol og indsendelse til etisk råd. November 2015: Start inklusion november 2017?: Inklusion afsluttet 2018: Offentliggørelse af interventionsspecifikke data som arbejdsgang, præcision og ablationsvolumener.

2020: Tre års opfølgning afsluttet og filer lukket for hovedundersøgelse 2021: Offentliggørelse af resultater 2023: Evaluering og offentliggørelse af 5-års overlevelsesdata 2028: Evaluering og offentliggørelse af 10-års overlevelsesdata. Databasen er endelig lukket.