Ablazione a microonde contro resezione per metastasi epatiche colorettali resecabili (MAVERRIC)

SFONDO

Chirurgia La resezione chirurgica delle metastasi epatiche colorettali operabili è l'attuale gold standard. Con il progresso delle tecniche e della tecnologia chirurgiche, il tasso di sopravvivenza a 3 anni per questo gruppo di pazienti è ora nel range del 60% [1] dove la sopravvivenza senza resezione è praticamente inesistente. La chemioterapia palliativa può prolungare la sopravvivenza per 12-24 mesi, ma molto raramente molto di più [2].

L'operabilità è decisa dalle condizioni generali di salute del paziente, dalla funzionalità epatica globale e da fattori associati al tumore come il numero, le dimensioni e la distribuzione delle metastasi epatiche.

È raro escludere l'intervento chirurgico a causa della salute generale del paziente, ma a volte è una realtà con l'età avanzata e gravi comorbilità.

La combinazione di dimensione, numero e distribuzione delle metastasi epatiche determina l'estensione della resezione e quindi la dimensione del fegato che rimarrà dopo l'intervento chirurgico. Questo è un fattore critico poiché l'insufficienza epatica postoperatoria è spesso fatale. Con un fegato altrimenti sano, circa il 75% del parenchima può essere resecato e il restante 25% entro un anno si è rigenerato in modo che il volume totale del fegato sia circa l'80-90% del fegato originale [3].

Questa capacità rigenerativa viene utilizzata per eseguire resezioni complesse in più fasi, manipolando un residuo di fegato inizialmente piccolo a una dimensione sufficiente per la sopravvivenza.

La chirurgia del fegato, tuttavia, ha un prezzo. Per le piccole resezioni locali e le epatectomie minori laparoscopiche la morbilità della chirurgia è del 20-30% con un quarto grave. Per le procedure maggiori e complesse la morbilità è del 40-50% con la stessa proporzione di complicanze gravi che richiedono un ulteriore intervento chirurgico o la morte [4]. Con il supporto avanzato del paziente e la tecnica chirurgica all'avanguardia, la mortalità dopo l'intervento chirurgico è piccola, tipicamente nell'intervallo dell'1-2%.

I pazienti trascorrono 5-14 giorni in ospedale e sono inabili per un mese o due dopo chirurgia a cielo aperto, significativamente meno dopo chirurgia laparoscopica in cui il paziente di solito può tornare a casa dopo 2-7 giorni in ospedale e con un ritorno anticipato alle normali attività fisiche entro due settimane.

Un altro fattore da tenere in considerazione è la frequenza delle recidive epatiche. Dopo la resezione, il 50-80% dei pazienti contrarrà nuove metastasi epatiche [5]. Con precedenti resezioni maggiori la scelta di seguire strategie chirurgiche diventa più limitata.

Ablazioni Le tecniche di ablazione locale si sono evolute dall'iniezione locale di agenti citotossici come etanolo e acido acetico alle ablazioni termiche con congelamento del tessuto o riscaldamento con energia a radiofrequenza, raggi laser o energia a microonde. Le ablazioni possono anche essere eseguite distruggendo le membrane cellulari con l'elettricità in brevi e intense raffiche, la tecnica dell'elettroporazione irreversibile, causando la morte cellulare localizzata con pochissimo calore preservando così le strutture del collagene e altre proteine ​​circostanti, che si tradurranno in vasi pervi, dotti biliari e nervi guaine [6].

Le procedure ablative hanno due punti critici; la corretta localizzazione dell'energia e la corretta quantità di energia. L'ablazione nel punto sbagliato ridurrà l'efficacia così come una dimensione errata dell'ablazione.

Il targeting delle lesioni è migliorato con il targeting assistito dal computer e la fusione di modalità radiologiche in modo che sia possibile utilizzare quante più informazioni possibili nel posizionamento della fonte di energia. Il targeting ecografico percutaneo è stato fino a poco tempo fa il mezzo più comune per posizionare i dispositivi di ablazione nelle lesioni epatiche. Con questo approccio vengono generalmente riportati tassi di recidiva locale del 20-30%. Con le più recenti tecniche di fusione e computer assistite, il tasso di recidiva locale è spesso indicato intorno al 5-10% [7].

Il limite principale delle tecniche ablative è la dimensione delle lesioni. Molti studi hanno dimostrato un buon risultato con lesioni di diametro inferiore a 30 mm e un aumento dei tassi di recidiva con lesioni più grandi. Una singola ablazione di solito può avere un diametro massimo di 40-50 mm. Lesioni più grandi possono essere trattate con molteplici applicazioni, ma le geometrie delle ablazioni ovoidali nei tumori irregolari rendono difficili le ablazioni complete.

La distruzione delle lesioni con tecniche ablative risparmia il parenchima epatico e consente di trattare pazienti non resecabili in situazioni con lesioni multiple che coinvolgono tutti o la maggior parte dei segmenti epatici. Questo approccio ha notevolmente aumentato la sopravvivenza in questo gruppo di pazienti. Il risparmio del parenchima epatico inalterato aumenta anche la flessibilità in caso di recidive epatiche di malattia metastatica. Ciò accade fino al 50% dei pazienti dopo resezioni e ablazioni locali e in un terzo dei pazienti dopo epatectomie maggiori e con un approccio ablativo mirato è possibile salvare un parenchima epatico più funzionante e le opzioni per il trattamento delle recidive sono più ampie.

Le lesioni possono essere mirate con un approccio percutaneo utilizzando l'ecografia fusa con la risonanza magnetica o la tomografia computerizzata, o nella TC con tecniche di guida, o laparoscopicamente se necessario. Molto raramente è necessario un approccio aperto.

Ciò significa che i pazienti di solito tornano a casa lo stesso giorno o il giorno dopo il trattamento e tornano alle normali attività fisiche entro una settimana.

La morbilità è nell'area del 10%, con un quarto di complicazioni gravi che richiedono un qualche tipo di intervento. La mortalità è in genere molto bassa e inferiore all'1%.

Le ablazioni termiche locali hanno dimostrato di essere uguali alle resezioni nel trattamento del carcinoma epatocellulare quando le lesioni hanno dimensioni inferiori a 30 mm. Questi dati provengono da analisi retrospettive di esperienze di singoli centri e sono come tali di basso grado di evidenza scientifica [8,9].

Considerazioni sul disegno dello studio Non è stato condotto alcuno studio randomizzato di buona potenza che confrontasse una strategia ablativa con una resettiva. Fare uno studio randomizzato di non inferiorità con potenza sufficiente richiederebbe fino a un migliaio di pazienti in ciascun gruppo, rendendo quindi questo studio praticamente impossibile da condurre. Un modo per aggirare questo problema è utilizzare le tecniche del punteggio di propensione per confrontare i casi con i controlli. Gli investigatori hanno controlli ben documentati nel registro del fegato svedese che consentono la corrispondenza del punteggio di propensione dei dati.

Con questo disegno dovranno essere trattati solo 100 pazienti, come è stato calcolato con un calcolo di potenza con curve di sopravvivenza dopo trattamento resettivo con metastasi epatiche colorettali. I dati sono stati estratti da "Livermet survey", un database prospettico on-line con più di 25000 epatectomie per cancro del colon-retto in 69 paesi. Sono stati estratti i dati per una prima resezione di una singola metastasi inferiore a 30 mm (scenario migliore) e sono state calcolate le curve di sopravvivenza. Con un'ipotesi di non inferiorità, con una potenza del 90% e il limite di non inferiorità non inferiore alla riduzione del 5% della sopravvivenza a 3 anni, è stata calcolata una dimensione del campione di 100, vedere la figura seguente.

CONSEGUENZE CLINICHE ED ECONOMICHE Se la tesi di studio fosse valida ci sarebbe un grande impatto sul trattamento delle metastasi epatiche del colon-retto dove circa la metà potrebbe essere trattata con una strategia di ablazione minimamente invasiva e con poche complicanze, riducendo notevolmente la morbilità del paziente e aumentando le possibilità di ulteriori modalità di trattamento in caso di recidive tumorali nel fegato. Con una degenza ospedaliera e un congedo per malattia molto più brevi, esiste un grande potenziale per grandi risparmi sui costi sanitari per i fornitori di servizi sanitari.

Da Engstrand et al. Nel manoscritto. Questo mostra la distribuzione di 272 metastasi epatiche da cancro del colon-retto in una coorte basata sulla popolazione di 1032 pazienti a cui è stata diagnosticata quella primaria nell'area metropolitana di Stoccolma nel 2008. Circa la metà di tutti i pazienti eleggibili per la resezione potrebbe potenzialmente essere trattata con l'ablazione.

DISEGNO DELLO STUDIO Studio di coorte prospettico multicentrico europeo con corrispondenza del punteggio di propensione per numero di tumori, età, sesso e risposta alla chemioterapia (nessuna chemio - risposta/malattia stabile - progressione).

I pazienti con metastasi epatiche del colon-retto vengono valutati durante una conferenza multidisciplinare epatica settimanale e viene decisa una strategia di trattamento. In questo processo decisionale, ai pazienti resecabili e con tumori di 30 mm o meno e non più di 5 in numero, e considerati sia ablabili che resecabili, verrà offerto un trattamento con una strategia ablativa utilizzando dispositivi di targeting e ablazione a microonde all'avanguardia. Durante la fase di inclusione nello studio, che può essere sequenziale o con specifiche settimane durante l'anno (una su due/tre/quattro/cinque a seconda delle considerazioni locali), tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione devono essere inseriti nel database. Tutte le ablazioni saranno eseguite con targeting TC assistito da computer (Cascination AG, Bern, Ch) consentendo una precisa documentazione dell'immagine e valutazione del tumore, posizionamento del dispositivo di ablazione e zone di ablazione risultanti. È consentita la ripetizione dell'ablazione ed è obbligatoria una nuova discussione della conferenza del team multidisciplinare (MDT) con perdita del controllo della malattia.

Le caratteristiche del paziente e i parametri relativi alla procedura saranno registrati e il risultato misurato come sopravvivenza globale a tre anni utilizzando l'analisi della sopravvivenza. Gli esiti secondari saranno lo stato del tumore (intervallo libero da malattia), le complicanze, i tassi di recidiva locale, l'accuratezza nel posizionamento del dispositivo ablativo, le analisi dei volumi di ablazione, la durata della degenza e l'ulteriore necessità di trattamento con ablazioni o resezioni.

Il trattamento con chemioterapia sarà deciso dall'MDT e con lo stesso protocollo utilizzato per il trattamento neoadiuvante o adiuvante con resezione chirurgica.

I pazienti daranno il loro consenso informato prima di entrare nello studio.

I dati dei pazienti verranno archiviati in un server sicuro protetto da password con il software Red-cap appartenente al Karolinska Institutet del Danderyd Hospital. I dati procedurali verranno archiviati insieme alle serie di immagini scaricate direttamente dal dispositivo di puntamento dell'ablazione all'Artorg Center dell'Università di Berna, responsabile delle analisi volumetriche e di precisione dei dati nello studio.

Il reclutamento dei pazienti proverrà principalmente dalla grande area di Stoccolma. Tutto il trattamento dei pazienti svedesi avverrà presso il Danderyd Hospital, Stoccolma, Svezia.

Un secondo centro sarà all'Inselspital di Berna, in Svizzera, e un terzo a Groningen, nei Paesi Bassi.

Con un tasso di inclusione ottimale lo studio avrà reclutato i pazienti necessari entro un anno.

TEMPO 1 settembre: finalizzazione del protocollo e invio al comitato etico Novembre 2015: Inizio inclusione Novembre 2017?: Inclusione completata 2018: Pubblicazione di dati specifici dell'intervento come flusso di lavoro, precisione e volumi di ablazione.

2020: follow-up a tre anni terminato e fascicoli chiusi per lo studio principale 2021: pubblicazione dei risultati 2023: valutazione e pubblicazione dei dati sulla sopravvivenza a 5 anni 2028: valutazione e pubblicazione dei dati sulla sopravvivenza a 10 anni. Database finalmente chiuso.