Ablation par micro-ondes versus résection pour les métastases hépatiques colorectales résécables (MAVERRIC)

ARRIÈRE-PLAN

Chirurgie La résection chirurgicale des métastases hépatiques colorectales opérables est actuellement le gold standard. Avec les progrès des techniques chirurgicales et de la technologie, le taux de survie à 3 ans pour ce groupe de patients est maintenant de l'ordre de 60 % [1] où la survie sans résection est pratiquement inexistante. La chimiothérapie palliative peut prolonger la survie de 12 à 24 mois, mais très rarement beaucoup plus [2].

L'opérabilité est déterminée par l'état de santé général du patient, la fonction hépatique globale et les facteurs associés à la tumeur comme le nombre, la taille et la distribution des métastases hépatiques.

Il est rare de disqualifier une intervention chirurgicale en raison de l'état de santé général du patient, mais c'est parfois une réalité avec un âge avancé et des comorbidités sévères.

La combinaison de la taille, du nombre et de la distribution des métastases hépatiques détermine l'étendue de la résection et donc la taille du foie qui restera après la chirurgie. C'est un facteur critique car l'insuffisance hépatique postopératoire est souvent mortelle. Avec un foie par ailleurs en bonne santé, environ 75 % du parenchyme peut être réséqué et les 25 % restants se régénèrent en un an, de sorte que le volume total du foie représente environ 80 à 90 % du foie d'origine [3].

Cette capacité régénérative est utilisée pour faire des résections complexes par étapes, en manipulant là un reste de foie initialement petit à une taille suffisante pour la survie.

La chirurgie du foie, cependant, a un prix. Pour les petites résections locales et les hépatectomies mineures laparoscopiques, la morbidité de la chirurgie est de 20 à 30 %, un quart étant grave. Pour les interventions majeures et complexes, la morbidité est de 40 à 50 % avec la même proportion de complications graves nécessitant une nouvelle intervention chirurgicale ou le décès [4]. Avec un soutien avancé aux patients et une technique chirurgicale de pointe, la mortalité après la chirurgie est faible, généralement de l'ordre de 1 à 2 %.

Les patients passent 5 à 14 jours à l'hôpital et sont inaptes pendant un mois ou deux après une chirurgie ouverte, nettement moins après une chirurgie laparoscopique où le patient peut généralement rentrer chez lui après 2 à 7 jours d'hospitalisation et avec un retour précoce aux activités physiques normales dans les deux semaines.

Un autre facteur à prendre en compte est la fréquence des récidives hépatiques. Après résection, 50 à 80 % des patients développeront de nouvelles métastases hépatiques [5]. Avec les résections majeures précédentes, le choix des stratégies chirurgicales suivantes devient plus limité.

Ablations Les techniques d'ablation locale ont évolué depuis l'injection locale d'agents cytotoxiques comme l'éthanol et l'acide acétique jusqu'aux ablations thermiques avec congélation des tissus ou chauffage avec de l'énergie radiofréquence, des faisceaux laser ou de l'énergie micro-onde. Les ablations peuvent également être effectuées en détruisant les membranes cellulaires avec de l'électricité en courtes rafales intenses, la technique d'électroporation irréversible, provoquant la mort cellulaire localisée avec très peu de chaleur, préservant ainsi les structures de collagène et d'autres protéines environnantes, ce qui entraînera la brevetabilité des vaisseaux, des voies biliaires et des nerfs. gaines [6].

Les procédures ablatives ont deux points critiques; la bonne localisation de l'énergie et la bonne quantité d'énergie. L'ablation au mauvais endroit diminuera l'efficacité, tout comme une taille incorrecte de l'ablation.

Le ciblage des lésions s'est amélioré grâce au ciblage assisté par ordinateur et à la fusion des modalités radiologiques afin qu'autant d'informations que possible puissent être utilisées dans le placement de la source d'énergie. Le ciblage percutané par ultrasons était jusqu'à récemment le moyen le plus courant de placer des dispositifs d'ablation dans les lésions hépatiques. Des taux de récidive locale de 20 à 30 % sont généralement signalés avec cette approche. Avec les techniques fusionnées et assistées par ordinateur plus récentes, le taux de récidive locale est souvent évalué à environ 5 à 10 % [7].

La principale limite des techniques ablatives est la taille des lésions. De nombreuses études ont montré un bon résultat avec des lésions de moins de 30 mm de diamètre et des taux de récidive croissants avec des lésions plus importantes. Une seule ablation ne peut généralement mesurer que 40 à 50 mm de diamètre. Les lésions plus importantes peuvent être traitées avec de multiples applications, mais les géométries des ablations ovoïdes dans les tumeurs irrégulières rendent les ablations complètes difficiles.

La destruction des lésions par des techniques ablatives épargne le parenchyme hépatique et permet de traiter des patients non résécables dans des situations de lésions multiples engageant la totalité ou la plupart des segments hépatiques. Cette approche a considérablement augmenté la survie dans ce groupe de patients. Épargner le parenchyme hépatique non affecté augmente également la flexibilité en cas de récidives hépatiques de la maladie métastatique. Cela se produit chez jusqu'à 50 % des patients après des résections et des ablations locales et chez un tiers des patients après des hépatectomies majeures et avec une approche ablative ciblée, davantage de parenchyme hépatique fonctionnel peut être sauvé et les options de traitement des récidives sont plus larges.

Les lésions peuvent être ciblées par une approche percutanée utilisant des ultrasons fusionnés avec l'imagerie par résonance magnétique ou la tomographie par ordinateur, ou dans le CT avec des techniques de guidage, ou par laparoscopie si nécessaire. Très rarement, une approche ouverte est nécessaire.

Cela signifie que les patients rentrent généralement chez eux le jour même ou le lendemain du traitement et ont repris leurs activités physiques normales en une semaine.

La morbidité est de l'ordre de 10 %, un quart étant des complications graves nécessitant une intervention. La mortalité est généralement très faible et inférieure à 1 %.

Les ablations thermiques locales se sont avérées équivalentes aux résections dans le traitement du carcinome hépatocellulaire lorsque les lésions ont une taille inférieure à 30 mm. Ces données proviennent d'analyses rétrospectives d'expériences dans un seul centre et sont donc de faible qualité scientifique [8,9].

Considérations relatives à la conception de l'étude Il n'y a pas eu d'étude randomisée de bonne puissance comparant une stratégie ablative à une stratégie résective. Faire une étude randomisée de non-infériorité avec une puissance suffisante nécessiterait jusqu'à mille patients dans chaque groupe, rendant ainsi cette étude pratiquement impossible à mener. Une façon de contourner ce problème consiste à utiliser des techniques de score de propension pour comparer les cas avec les témoins. Les enquêteurs disposent de contrôles bien documentés dans le registre suédois du foie permettant une correspondance des scores de propension des données.

Avec cette conception, seuls 100 patients devront être traités, comme cela a été calculé avec un calcul de puissance avec des courbes de survie après un traitement résecteur avec des métastases hépatiques colorectales. Les données ont été extraites de "Livermet survey", une base de données prospective en ligne avec plus de 25 000 hépatectomies pour cancer colorectal dans 69 pays. Les données pour une première résection d'une seule métastase inférieure à 30 mm (meilleur scénario) ont été extraites et les courbes de survie calculées. Avec une hypothèse de non-infériorité, avec une puissance de 90 % et la limite de non-infériorité n'étant pas inférieure à 5 % de réduction de la survie à 3 ans, une taille d'échantillon de 100 a été calculée, voir la figure ci-dessous.

CONSÉQUENCES CLINIQUES ET ÉCONOMIQUES Si la thèse de l'étude est valable, il y aurait un impact important sur le traitement des métastases hépatiques colorectales, où environ la moitié pourrait être traitée avec une stratégie d'ablation peu invasive et peu compliquée, réduisant considérablement la morbidité des patients et augmentant les possibilités de modalités de traitement supplémentaires. en cas de récidives tumorales dans le foie. Avec des séjours à l'hôpital et des congés de maladie beaucoup plus courts, il existe un grand potentiel d'économies importantes sur les coûts liés à la santé pour les prestataires de services de santé.

De Engstrand et al. En manuscrit. Cela montre la distribution de 272 métastases hépatiques du cancer colorectal parmi une cohorte basée sur la population de 1032 patients qui ont été diagnostiqués avec ce primaire dans la grande région de Stockholm en 2008. Environ la moitié de tous les patients éligibles à la résection pourraient potentiellement être traités par ablation.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Étude de cohorte prospective multicentrique européenne avec appariement sur score de propension pour le nombre de tumeurs, l'âge, le sexe et la réponse à la chimiothérapie (pas de chimiothérapie - réponse/maladie stable - progression).

Les patients présentant des métastases hépatiques colorectales sont évalués lors d'une conférence multidisciplinaire hépatique hebdomadaire et une stratégie de traitement est décidée. Dans ce processus de décision, les patients qui sont résécables et qui ont des tumeurs de 30 mm ou moins et pas plus de 5 en nombre, et considérés comme à la fois ablatables et résécables, se verront proposer un traitement avec une stratégie ablative utilisant des dispositifs de ciblage et d'ablation par micro-ondes à la pointe de la technologie. Pendant la phase d'inclusion de l'étude, qui peut être séquentielle ou avec des semaines spécifiques dans l'année (un sur deux/trois/quatre/cinq selon les considérations locales), tous les patients remplissant les critères d'inclusion doivent être enregistrés dans la base de données. Toutes les ablations seront effectuées avec un ciblage CT assisté par ordinateur (Cascination AG, Berne, Ch) permettant une documentation et une évaluation précises des images de la tumeur, du placement du dispositif d'ablation et des zones d'ablation résultantes. L'ablation répétée est autorisée et une nouvelle discussion de conférence d'équipe multidisciplinaire (MDT) est mandatée avec la perte de contrôle de la maladie.

Les caractéristiques des patients et les paramètres liés à la procédure seront enregistrés et les résultats mesurés en tant que survie globale à trois ans à l'aide d'une analyse de survie. Les critères de jugement secondaires seront l'état de la tumeur (intervalle sans maladie), les complications, les taux de récidive locale, la précision du placement du dispositif ablatif, les analyses des volumes d'ablation, la durée du séjour et la nécessité d'un traitement ultérieur avec des ablations ou des résections.

Le traitement par chimiothérapie sera tel que décidé lors de la PCT et avec le même protocole que celui utilisé pour le traitement néoadjuvant ou adjuvant avec résection chirurgicale.

Les patients donneront leur consentement éclairé avant d'entrer dans l'étude.

Les données des patients seront stockées dans un serveur sécurisé protégé par un mot de passe avec le logiciel Red-cap appartenant au Karolinska Institutet de l'hôpital Danderyd. Les données procédurales seront stockées avec des séries d'images téléchargées directement du dispositif de visée d'ablation au Centre Artorg de l'Université de Berne, responsable des analyses de données volumétriques et précises dans l'étude.

Le recrutement des patients se fera principalement dans la grande région de Stockholm. Tous les traitements des patients suédois se feront à l'hôpital Danderyd de Stockholm en Suède.

Un deuxième centre sera à Inselspital à Berne, en Suisse, et un troisième à Groningen aux Pays-Bas.

Avec un taux d'inclusion optimal, l'étude aura recruté les patients nécessaires dans un délai d'un an.

CALENDRIER 1er septembre : finalisation du protocole et soumission au comité d'éthique Novembre 2015 : Début de l'inclusion Novembre 2017 ? : Inclusion terminée 2018 : Publication des données spécifiques à l'intervention telles que le flux de travail, la précision et les volumes d'ablation.

2020 : Suivi à trois ans terminé et dossiers clos pour l'étude principale 2021 : Publication des résultats 2023 : Évaluation et publication des données de survie à 5 ans 2028 : Évaluation et publication des données de survie à 10 ans. Base de données enfin fermée.