- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02642185
Mikrowellenablation versus Resektion bei resezierbaren kolorektalen Lebermetastasen (MAVERRIC)
Ziel dieser Studie ist es zu beweisen, dass eine Strategie der lokalen Erstlinien-Ablation kolorektaler Lebermetastasen mit Mikrowellen Leberresektionen in Bezug auf Überlebensraten nach drei Jahren nicht unterlegen ist, wobei sekundäre Endpunkte Überleben nach fünf und zehn Jahren, interventionelle Komplikationsraten, Dauer sind Aufenthalt, Ablationspräzisionsmessungen, Notwendigkeit weiterer Eingriffe und gesundheitsökonomische Analysen.
Eine Kohorte von 100 Patienten, die mit CT-geführter Mikrowellenablation von 1-5 Metastasen < 31 mm Größe behandelt wurden, wird nachverfolgt und mit Kontrollen verglichen, deren Propensity-Scoring-Matching aus dem schwedischen Register für Leberchirurgie – Sweliv – stammt.
Die Studie ist eine multiinstitutionelle Anstrengung der Hepato Pancreatico Biliary (HPB) Einheiten in Stockholm Schweden, Bern Schweiz und Groningen in den Niederlanden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
HINTERGRUND
Chirurgie Die chirurgische Resektion operabler kolorektaler Lebermetastasen ist der aktuelle Goldstandard. Mit Fortschritten in chirurgischen Techniken und Technologien liegt die 3-Jahres-Überlebensrate für diese Patientengruppe jetzt im Bereich von 60 % [1], wobei das Überleben ohne Resektion praktisch nicht existiert. Eine palliative Chemotherapie kann das Überleben um 12-24 Monate verlängern, aber sehr selten viel länger [2].
Über die Funktionsfähigkeit entscheiden der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten, die allgemeine Leberfunktion und tumorassoziierte Faktoren wie Anzahl, Größe und Verteilung der Lebermetastasen.
Es ist ungewöhnlich, eine Operation aufgrund des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten abzulehnen, ist jedoch manchmal Realität bei fortgeschrittenem Alter und schweren Komorbiditäten.
Die Kombination aus Größe, Anzahl und Verteilung der Lebermetastasen bestimmt das Ausmaß der Resektion und damit die Größe der nach der Operation verbleibenden Leber. Dies ist ein kritischer Faktor, da ein postoperatives Leberversagen oft tödlich verläuft. Bei einer ansonsten gesunden Leber können etwa 75 % des Parenchyms reseziert werden und die restlichen 25 % werden sich innerhalb eines Jahres regenerieren, so dass das Gesamtlebervolumen etwa 80–90 % der ursprünglichen Leber beträgt [3].
Diese Regenerationsfähigkeit wird genutzt, um schrittweise komplexe Resektionen vorzunehmen und dabei einen zunächst kleinen Leberrest auf eine überlebensfähige Größe zu manipulieren.
Eine Leberoperation hat jedoch ihren Preis. Bei kleinen lokalen Resektionen und laparoskopischen kleineren Hepatektomien beträgt die Morbidität der Operation 20–30 %, wobei ein Viertel schwerwiegend ist. Bei großen und komplexen Eingriffen beträgt die Morbidität 40–50 %, wobei der gleiche Anteil an schwerwiegenden Komplikationen weitere chirurgische Eingriffe oder den Tod erfordert [4]. Mit fortschrittlicher Patientenunterstützung und modernster Operationstechnik ist die Sterblichkeit nach der Operation gering und liegt typischerweise im Bereich von 1-2%.
Die Patienten verbringen 5-14 Tage im Krankenhaus und sind nach einer offenen Operation für ein oder zwei Monate arbeitsunfähig, deutlich weniger nach einer laparoskopischen Operation, bei der der Patient normalerweise nach 2-7 Tagen im Krankenhaus und mit einer frühen Rückkehr zu normalen körperlichen Aktivitäten nach Hause zurückkehren kann zwei Wochen.
Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor ist die Häufigkeit von Leberrezidiven. Nach der Resektion bekommen 50-80 % der Patienten neue Lebermetastasen [5]. Bei früheren größeren Resektionen wird die Wahl der folgenden chirurgischen Strategien eingeschränkt.
Ablationen Lokale Ablationstechniken haben sich von der lokalen Injektion von zytotoxischen Mitteln wie Ethanol und Essigsäure zu thermischen Ablationen mit Einfrieren des Gewebes oder Erhitzen mit Hochfrequenzenergie, Laserstrahlen oder Mikrowellenenergie entwickelt. Ablationen können auch durchgeführt werden, indem Zellmembranen mit Elektrizität in kurzen intensiven Stößen zerstört werden, die irreversible Elektroporationstechnik, die einen lokalisierten Zelltod mit sehr wenig Hitze verursacht, wodurch Kollagenstrukturen und andere umgebende Proteine erhalten bleiben, was zu offenen Gefäßen, Gallengängen und Nerven führt Hüllen [6].
Die ablativen Verfahren haben zwei kritische Punkte; die richtige Lokalisierung der Energie und die richtige Energiemenge. Eine Ablation an der falschen Stelle verringert die Wirksamkeit ebenso wie eine falsche Größe der Ablation.
Das Targeting von Läsionen wurde durch computergestütztes Targeting und die Fusion von radiologischen Modalitäten verbessert, so dass so viele Informationen wie möglich bei der Platzierung der Energiequelle verwendet werden können. Perkutaner Ultraschall war bis vor kurzem das häufigste Mittel zur Platzierung von Ablationsgeräten in Leberläsionen. Typischerweise werden bei diesem Ansatz Lokalrezidivraten von 20–30 % berichtet. Bei neueren fusionierten und computergestützten Verfahren wird die Lokalrezidivrate oft mit etwa 5-10 % angegeben [7].
Die Haupteinschränkung bei ablativen Techniken ist die Größe der Läsionen. Viele Studien haben ein gutes Ergebnis bei Läsionen mit einem Durchmesser von weniger als 30 mm und steigende Rezidivraten bei größeren Läsionen gezeigt. Eine einzelne Ablation kann normalerweise nur einen Durchmesser von 40-50 mm haben. Größere Läsionen können mit mehreren Anwendungen behandelt werden, aber die Geometrien eiförmiger Ablationen bei unregelmäßigen Tumoren erschweren vollständige Ablationen.
Die Zerstörung von Läsionen mit ablativen Techniken schont das Leberparenchym und ermöglicht die Behandlung von Patienten, die in Situationen mit multiplen Läsionen, die alle oder die meisten Lebersegmente betreffen, nicht resezierbar sind. Dieser Ansatz hat das Überleben in dieser Patientengruppe stark erhöht. Die Schonung von nicht betroffenem Leberparenchym erhöht auch die Flexibilität bei Leberrezidiven einer metastasierten Erkrankung. Dies geschieht bei bis zu 50 Prozent der Patienten nach lokalen Resektionen und Ablationen und bei einem Drittel der Patienten nach großen Hepatektomien. Mit einem fokussierten ablativen Vorgehen kann mehr funktionierendes Leberparenchym erhalten werden und die Optionen zur Behandlung von Rezidiven sind breiter.
Läsionen können mit einem perkutanen Zugang unter Verwendung von Ultraschall, der mit Magnetresonanztomographie oder Computertomographie fusioniert ist, oder im CT mit Führungstechniken oder bei Bedarf laparoskopisch anvisiert werden. Sehr selten ist ein offener Ansatz erforderlich.
Das bedeutet, dass die Patienten in der Regel noch am selben Tag oder am Tag nach der Behandlung nach Hause gehen und innerhalb einer Woche zu normalen körperlichen Aktivitäten zurückkehren.
Die Morbidität liegt im Bereich von 10 %, wobei ein Viertel ernsthafte Komplikationen sind, die irgendeine Art von Intervention erfordern. Die Sterblichkeit ist typischerweise sehr gering und liegt unter 1 %.
Es hat sich gezeigt, dass lokale Thermoablationen Resektionen bei der Behandlung von hepatozellulärem Karzinom gleichwertig sind, wenn die Läsionen kleiner als 30 mm sind. Diese Daten stammen aus retrospektiven Analysen von Single-Center-Erfahrungen und sind als solche von niedrigem wissenschaftlichem Evidenzgrad [8,9].
Überlegungen zum Studiendesign Es gab keine gut fundierte randomisierte Studie, die eine ablative Strategie mit einer resektiven Strategie vergleicht. Die Durchführung einer randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie mit ausreichender Aussagekraft würde bis zu tausend Patienten in jeder Gruppe erfordern, was die Durchführung dieser Studie praktisch unmöglich macht. Eine Möglichkeit, dies zu umgehen, ist die Verwendung von Propensity-Score-Techniken, um Fälle mit Kontrollen zu vergleichen. Die Forscher verfügen über gut dokumentierte Kontrollen im schwedischen Leberregister, die einen Abgleich der Daten mit dem Neigungs-Score ermöglichen.
Mit diesem Design müssen nur 100 Patienten behandelt werden, wie mit einer Powerberechnung mit Überlebenskurven nach resektiver Behandlung mit kolorektalen Lebermetastasen berechnet wurde. Die Daten wurden der „Livermet Survey“ entnommen, einer prospektiven Online-Datenbank mit mehr als 25.000 Hepatektomien bei Darmkrebs in 69 Ländern. Daten für eine erste Resektion einer einzelnen Metastase kleiner als 30 mm (Best-Case-Szenario) wurden extrahiert und Überlebenskurven berechnet. Mit einer Nicht-Unterlegenheitsannahme, einer Trennschärfe von 90 % und einer Nicht-Unterlegenheitsgrenze, die nicht schlechter als 5 % Reduktion der 3-Jahres-Überlebensrate ist, wurde eine Stichprobengröße von 100 berechnet, siehe Abbildung unten.
KLINISCHE UND WIRTSCHAFTLICHE FOLGEN Wenn die Studienthese zutrifft, hätte dies einen großen Einfluss auf die Behandlung von kolorektalen Lebermetastasen, von denen etwa die Hälfte mit einer minimalinvasiven und komplikationsarmen Ablationsstrategie behandelt werden könnte, was die Morbidität der Patienten stark reduziert und die Möglichkeiten für weitere Behandlungsmodalitäten erhöht bei Tumorrezidiven in der Leber. Bei viel kürzeren Krankenhausaufenthalten und Krankenständen besteht ein großes Potenzial für große Einsparungen bei den Gesundheitskosten für Gesundheitsdienstleister.
Von Engstrand et al. Im Manuskript. Dies zeigt die Verteilung von 272 Lebermetastasen von Darmkrebs in einer populationsbasierten Kohorte von 1032 Patienten, bei denen diese Primärerkrankung im Großraum Stockholm im Jahr 2008 diagnostiziert wurde. Etwa die Hälfte aller Patienten, die für eine Resektion in Frage kommen, könnten möglicherweise mit einer Ablation behandelt werden.
STUDIENDESIGN Europäische multizentrische prospektive Kohortenstudie mit Propensity-Score-Matching für Anzahl oder Tumoren, Alter, Geschlecht und Ansprechen auf Chemotherapie (keine Chemotherapie – Ansprechen/stabile Erkrankung – Progression).
Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen werden auf einer wöchentlich stattfindenden multidisziplinären Leberkonferenz untersucht und eine Behandlungsstrategie festgelegt. In diesem Entscheidungsprozess wird Patienten, die resezierbar sind und Tumore von 30 mm oder weniger und nicht mehr als 5 an der Zahl haben und die sowohl als ablatierbar als auch als resezierbar gelten, eine Behandlung mit einer ablativen Strategie unter Verwendung modernster Targeting- und Mikrowellenablationsgeräte angeboten. Während der Studieneinschlussphase, die sequentiell oder mit bestimmten Wochen im Jahr (je nach lokalen Gegebenheiten eine von zwei/drei/vier/fünf) sein kann, müssen alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, in die Datenbank aufgenommen werden. Alle Ablationen werden mit computergestütztem CT-Targeting (Cascination AG, Bern, Ch) durchgeführt, das eine präzise Bilddokumentation und Beurteilung des Tumors, der Platzierung des Ablationsgeräts und der resultierenden Ablationszonen ermöglicht. Eine wiederholte Ablation ist erlaubt und eine neue multidisziplinäre Teamkonferenz (MDT)-Diskussion ist bei Verlust der Krankheitskontrolle vorgeschrieben.
Patientenmerkmale und verfahrensbezogene Parameter werden aufgezeichnet und das Ergebnis als Gesamtüberleben nach drei Jahren unter Verwendung einer Überlebensanalyse gemessen. Sekundäre Ergebnisse sind der Tumorzustand (krankheitsfreies Intervall), Komplikationen, Lokalrezidivraten, Genauigkeit bei der Platzierung des ablativen Geräts, Analysen der Ablationsvolumina, Aufenthaltsdauer und weiterer Behandlungsbedarf mit Ablationen oder Resektionen.
Die Behandlung mit Chemotherapie erfolgt wie beim MDT entschieden und nach demselben Protokoll wie bei der neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit chirurgischer Resektion.
Die Patienten geben ihre Einwilligung nach Aufklärung, bevor sie an der Studie teilnehmen.
Patientendaten werden auf einem sicheren, passwortgeschützten Server mit Red-Cap-Software gespeichert, die dem Karolinska Institutet am Danderyd Hospital gehört. Verfahrensdaten werden zusammen mit Bildserien gespeichert, die direkt vom Ablationszielgerät zum Artorg Center der Universität Bern heruntergeladen werden, das für die volumetrische und präzise Datenanalyse in der Studie verantwortlich ist.
Die Patientenrekrutierung erfolgt hauptsächlich aus dem Großraum Stockholm. Die gesamte Behandlung schwedischer Patienten erfolgt im Danderyd-Krankenhaus in Stockholm, Schweden.
Ein zweites Zentrum entsteht am Inselspital in Bern, Schweiz, und ein drittes in Groningen, Niederlande.
Bei einer optimalen Einschlussrate wird die Studie innerhalb eines Jahres die erforderlichen Patienten rekrutiert haben.
ZEITRAHMEN 1. September: Abschluss des Protokolls und Vorlage bei der Ethikkommission. November 2015: Beginn der Aufnahme. November 2017?: Aufnahme abgeschlossen. 2018: Veröffentlichung der interventionsspezifischen Daten wie Arbeitsablauf, Präzision und Ablationsvolumen.
2020: Dreijahres-Follow-up abgeschlossen und Akten für Hauptstudie geschlossen 2021: Veröffentlichung der Ergebnisse 2023: Auswertung und Veröffentlichung der 5-Jahres-Überlebensdaten 2028: Auswertung und Veröffentlichung der 10-Jahres-Überlebensdaten. Datenbank endgültig geschlossen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Groningen, Niederlande
- University Medical Centre
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Stockholm,, Schweden, 18288
- Karolinska Institutet, Dept of Surgery at Danderyd Hospital
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Bern, Schweiz
- Pascale Tinguely
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Europäische multizentrische prospektive Kohortenstudie mit Propensity-Score-Matching für Anzahl oder Tumoren, Alter, Geschlecht und Ansprechen auf Chemotherapie (kein Ansprechen auf Chemotherapie/stabile Erkrankung – Progression).
Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen werden auf einer wöchentlich stattfindenden multidisziplinären Leberkonferenz untersucht und eine Behandlungsstrategie festgelegt. In diesem Entscheidungsprozess wird Patienten, die resezierbar sind und Tumore von 30 mm oder weniger und nicht mehr als 5 an der Zahl haben und die sowohl als ablatierbar als auch als resezierbar gelten, eine Behandlung mit einer ablativen Strategie unter Verwendung modernster Targeting- und Mikrowellenablationsgeräte angeboten.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit 1-5 kolorektalen Lebermetastasen
- Keine Metastasen mit einem Durchmesser von mehr als 30 mm
- Alle Läsionen, die einer CT-geführten perkutanen Mikrowellenablation zugänglich sind
- Patient auch resezierbar
- Patienten, die auf der Sitzung des multidisziplinären Tumorgremiums so bewertet wurden
Ausschlusskriterien:
- Nierenversagen ohne Verwendung von iv-Kontrastmittel
- Fehlende Einverständniserklärung
- Aus logistischen Gründen, wenn der Patient nicht in der Nähe des Behandlungszentrums wohnt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Abtragung
Patienten, die primär mit Mikrowellenablation von kolorektalen Lebermetastasen behandelt werden
|
CT-geführte perkutane Ablation von 1-5,
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Resektion
Im schwedischen Leberregister identifizierte Patienten wurden im selben Zeitraum einer Leberresektion unterzogen, wobei der Propensity-Score mit der Ablationsgruppe übereinstimmte
|
Offene oder laparoskopische Resektion von Lebermetastasen mit chirurgischen Standardverfahren
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 3 Jahre
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3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 5 Jahre
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5 Jahre
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 10 Jahre
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10 Jahre
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|
Krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: 3 Jahre
|
3 Jahre
|
|
Komplikationen bei der Behandlung
Zeitfenster: 1 Jahr
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1 Jahr
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Gesamtkosten der Behandlung, gemessen in Euro
Zeitfenster: 3 Jahre
|
Die aggregierten Kosten des Gesundheitsdienstleisters für alle leberspezifischen Behandlungen, einschließlich Indexoperationen und Krankenhauskosten, Kosten für weitere leberspezifische Eingriffe.
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3 Jahre
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Lokalrezidivraten
Zeitfenster: 3 Jahre
|
3 Jahre
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|
Genauigkeit der Platzierung des ablativen Geräts, gemessen in mm von der Zielposition der Nadel
Zeitfenster: intraoperativ
|
intraoperativ
|
|
Analyse der Ablationsvolumina gemessen als Länge und Radius der eiförmigen Ablationszone.
Zeitfenster: 1-28 Tage nach dem Eingriff
|
1-28 Tage nach dem Eingriff
|
|
Notwendigkeit einer weiteren leberspezifischen Behandlung, beurteilt anhand der Anzahl der Sitzungen mit Ablation oder Resektionen
Zeitfenster: 5 Jahre
|
5 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Jacob Freedman, MD, PhD, Karolinska Institutet
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- www.livermetsurvey.com, annual statistics june 2014.
- Costi R, Leonardi F, Zanoni D, Violi V, Roncoroni L. Palliative care and end-stage colorectal cancer management: the surgeon meets the oncologist. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7602-21. doi: 10.3748/wjg.v20.i24.7602.
- Pomfret EA, Pomposelli JJ, Gordon FD, Erbay N, Lyn Price L, Lewis WD, Jenkins RL. Liver regeneration and surgical outcome in donors of right-lobe liver grafts. Transplantation. 2003 Jul 15;76(1):5-10. doi: 10.1097/01.TP.0000079064.08263.8E.
- Dokmak S, Fteriche FS, Borscheid R, Cauchy F, Farges O, Belghiti J. 2012 Liver resections in the 21st century: we are far from zero mortality. HPB (Oxford). 2013 Nov;15(11):908-15. doi: 10.1111/hpb.12069. Epub 2013 Mar 6.
- Jones NB, McNally ME, Malhotra L, Abdel-Misih S, Martin EW, Bloomston M, Schmidt CR. Repeat hepatectomy for metastatic colorectal cancer is safe but marginally effective. Ann Surg Oncol. 2012 Jul;19(7):2224-9. doi: 10.1245/s10434-011-2179-0. Epub 2011 Dec 30.
- Nosher JL, Ahmed I, Patel AN, Gendel V, Murillo PG, Moss R, Jabbour SK. Non-operative therapies for colorectal liver metastases. J Gastrointest Oncol. 2015 Apr;6(2):224-40. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.065.
- Pathak S, Jones R, Tang JM, Parmar C, Fenwick S, Malik H, Poston G. Ablative therapies for colorectal liver metastases: a systematic review. Colorectal Dis. 2011 Sep;13(9):e252-65. doi: 10.1111/j.1463-1318.2011.02695.x.
- Osaki Y, Nishikawa H. Treatment for hepatocellular carcinoma in Japan over the last three decades: Our experience and published work review. Hepatol Res. 2015 Jan;45(1):59-74. doi: 10.1111/hepr.12378. Epub 2014 Jul 18.
- Park EK, Kim HJ, Kim CY, Hur YH, Koh YS, Kim JC, Kim HJ, Kim JW, Cho CK. A comparison between surgical resection and radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma. Ann Surg Treat Res. 2014 Aug;87(2):72-80. doi: 10.4174/astr.2014.87.2.72. Epub 2014 Jul 29.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- MAVERRIC
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