Ablação por micro-ondas versus ressecção para metástases hepáticas colorretais ressecáveis (MAVERRIC)

FUNDO

Cirurgia A ressecção cirúrgica de metástases hepáticas colorretais operáveis ​​é o padrão-ouro atual. Com o avanço das técnicas cirúrgicas e da tecnologia, a taxa de sobrevida em 3 anos para esse grupo de pacientes está agora na faixa de 60% [1], onde a sobrevida sem ressecção é praticamente inexistente. A quimioterapia paliativa pode prolongar a sobrevida por 12 a 24 meses, mas muito raramente muito mais do que isso [2].

A operabilidade é decidida pelo estado geral de saúde do paciente, função hepática global e fatores associados ao tumor, como número, tamanho e distribuição das metástases hepáticas.

É incomum a desqualificação da cirurgia devido ao estado geral de saúde do paciente, mas às vezes é uma realidade com idade avançada e comorbidades graves.

A combinação de tamanho, número e distribuição das metástases hepáticas determina a extensão da ressecção e, portanto, o tamanho do fígado que permanecerá após a cirurgia. Este é um fator crítico, pois a insuficiência hepática pós-operatória costuma ser fatal. Com um fígado saudável, aproximadamente 75% do parênquima pode ser ressecado e os 25% restantes serão regenerados em um ano, de modo que o volume total do fígado esteja em torno de 80-90% do fígado original [3].

Essa capacidade regenerativa é usada para fazer ressecções complexas em etapas, manipulando um remanescente hepático inicialmente pequeno para um tamanho suficiente para a sobrevivência.

A cirurgia hepática, no entanto, tem um preço. Para pequenas ressecções locais e pequenas hepatectomias laparoscópicas, a morbidade da cirurgia é de 20-30%, sendo um quarto grave. Para procedimentos grandes e complexos, a morbidade é de 40-50% com a mesma proporção de complicações graves que requerem nova intervenção cirúrgica ou morte [4]. Com suporte avançado ao paciente e técnica cirúrgica de ponta, a mortalidade após a cirurgia é pequena, geralmente na faixa de 1-2%.

Os pacientes passam de 5 a 14 dias no hospital e ficam incapacitados por um mês ou dois após a cirurgia aberta, significativamente menos após a cirurgia laparoscópica, onde o paciente geralmente pode retornar para casa após 2 a 7 dias no hospital e com retorno precoce às atividades físicas normais dentro de duas semanas.

Outro fator a ter em conta é a frequência das recidivas hepáticas. Após a ressecção, 50-80% dos pacientes desenvolverão novas metástases hepáticas [5]. Com grandes ressecções anteriores, a escolha de seguir estratégias cirúrgicas fica mais limitada.

Ablação As técnicas de ablação local evoluíram da injeção local de agentes citotóxicos como etanol e ácido acético para ablações térmicas com congelamento do tecido ou aquecimento com energia de radiofrequência, raios laser ou energia de micro-ondas. As ablações também podem ser feitas destruindo as membranas celulares com eletricidade em rajadas curtas e intensas, a técnica de eletroporação irreversível, causando morte celular localizada com muito pouco calor, preservando assim as estruturas de colágeno e outras proteínas circundantes, o que resultará em vasos patentes, ductos biliares e nervos bainhas [6].

Os procedimentos ablativos têm dois pontos críticos; a localização correta da energia e a quantidade correta de energia. A ablação no local errado diminuirá a eficácia, assim como um tamanho incorreto da ablação.

O direcionamento das lesões melhorou com o direcionamento assistido por computador e a fusão de modalidades radiológicas para que o máximo de informações possível possa ser usado na colocação da fonte de energia. O direcionamento por ultrassom percutâneo tem sido, até recentemente, o meio mais comum de colocação de dispositivos de ablação em lesões hepáticas. Taxas de recorrência local de 20-30% são normalmente relatadas com essa abordagem. Com técnicas mais recentes de fusão e assistidas por computador, a taxa de recorrência local costuma ser de cerca de 5 a 10% [7].

A principal limitação das técnicas ablativas é o tamanho das lesões. Muitos estudos têm mostrado um bom resultado com lesão menor que 30mm de diâmetro e aumento das taxas de recorrência com lesões maiores. Uma única ablação geralmente pode ter apenas até 40-50 mm de diâmetro. Lesões maiores podem ser tratadas com múltiplas aplicações, mas as geometrias das ablações ovóides em tumores irregulares dificultam as ablações completas.

A destruição das lesões com técnicas ablativas poupa o parênquima hepático e permite o tratamento de pacientes irressecáveis ​​em situações de lesões múltiplas envolvendo todos ou a maior parte dos segmentos hepáticos. Essa abordagem aumentou muito a sobrevida nesse grupo de pacientes. A preservação do parênquima hepático não afetado também aumenta a flexibilidade quando há recorrências hepáticas de doença metastática. Isso acontece em até 50% dos pacientes após ressecções e ablações locais e em um terço dos pacientes após grandes hepatectomias e com uma abordagem ablativa focada, mais parênquima hepático funcional pode ser salvo e as opções de tratamento de recorrências são mais amplas.

As lesões podem ser direcionadas com uma abordagem percutânea usando ultrassom fundido com ressonância magnética ou tomografia computadorizada, ou na TC com técnicas de orientação, ou laparoscopicamente, se necessário. Muito raramente é necessária uma abordagem aberta.

Isso significa que os pacientes geralmente voltam para casa no mesmo dia ou no dia seguinte ao tratamento e retornam às atividades físicas normais em uma semana.

A morbidade está na área de 10% com um quarto sendo complicações graves que requerem algum tipo de intervenção. A mortalidade é tipicamente muito baixa e inferior a 1%.

As ablações térmicas locais demonstraram ser iguais às ressecções no tratamento do carcinoma hepatocelular quando as lesões têm menos de 30 mm de tamanho. Esses dados vêm de análises retrospectivas de experiências de um único centro e, como tal, são de baixo grau científico de evidência [8,9].

Considerações sobre o desenho do estudo Não houve nenhum estudo randomizado bem desenvolvido comparando uma estratégia ablativa com uma ressectiva. Fazer um estudo randomizado de não inferioridade com poder suficiente precisaria de até mil pacientes em cada grupo, tornando este estudo praticamente impossível de ser conduzido. Uma maneira de contornar isso é usar técnicas de pontuação de propensão para comparar casos com controles. Os investigadores têm controles bem documentados no registro de fígado sueco, permitindo a correspondência do escore de propensão dos dados.

Com este desenho, apenas 100 pacientes terão que ser tratados, como foi calculado com um cálculo de potência com curvas de sobrevivência após tratamento ressectivo com metástases hepáticas colorretais. Os dados foram extraídos do "Pesquisa de Livermet", um banco de dados prospectivo on-line com mais de 25.000 hepatectomias para câncer colorretal em 69 países. Os dados para uma primeira ressecção de uma única metástase menor que 30 mm (melhor cenário) foram extraídos e as curvas de sobrevida computadas. Com uma suposição de não inferioridade, com um poder de 90% e o limite de não inferioridade não sendo pior do que 5% de redução na sobrevida de 3 anos, um tamanho de amostra de 100 foi calculado, veja a figura abaixo.

CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS E ECONÔMICAS Se a tese do estudo for mantida, haverá um grande impacto no tratamento de metástases hepáticas colorretais, onde aproximadamente metade poderia ser tratada com uma estratégia de ablação minimamente invasiva e de baixa complicação, reduzindo significativamente a morbidade do paciente e aumentando as possibilidades de outras modalidades de tratamento em caso de recorrência do tumor no fígado. Com internações hospitalares e licenças médicas muito mais curtas, há um grande potencial para grandes economias em custos relacionados à saúde para os provedores de serviços de saúde.

De Engstrand et al. Em manuscrito. Isso mostra a distribuição de 272 metástases hepáticas de câncer colorretal entre uma coorte de base populacional de 1.032 pacientes que foram diagnosticados com aquele primário na área metropolitana de Estocolmo em 2008. Aproximadamente metade de todos os pacientes elegíveis para ressecção poderiam ser tratados com ablação.

DESENHO DO ESTUDO Estudo de coorte prospectivo multicêntrico europeu com correspondência de escore de propensão para número ou tumores, idade, sexo e resposta à quimioterapia (sem quimioterapia - resposta/doença estável - progressão).

Os pacientes com metástases hepáticas colorretais são avaliados em uma conferência multidisciplinar hepática semanal e uma estratégia de tratamento é decidida. Neste processo de decisão, os pacientes ressecáveis ​​e com tumores de 30 mm ou menos e não mais que 5 em número, e considerados tanto passíveis de ablação quanto ressecáveis, receberão tratamento com uma estratégia ablativa usando dispositivos de ponta e ablação por micro-ondas. Durante a fase de inclusão do estudo, que pode ser sequencial ou com semanas específicas durante o ano (uma em duas/três/quatro/cinco dependendo das considerações locais), todos os pacientes que preencherem os critérios de inclusão devem ser inseridos no banco de dados. Todas as ablações serão feitas com direcionamento por TC assistida por computador (Cascination AG, Bern, Ch), permitindo documentação de imagem precisa e avaliação do tumor, colocação do dispositivo de ablação e zonas de ablação resultantes. A ablação repetida é permitida e uma nova discussão em conferência de equipe multidisciplinar (MDT) é obrigatória com perda de controle da doença.

As características do paciente e os parâmetros relacionados ao procedimento serão registrados e o resultado medido como sobrevida global em três anos usando análise de sobrevida. Os resultados secundários serão o estado do tumor (intervalo livre de doença), complicações, taxas de recorrência local, precisão na colocação do dispositivo ablativo, análises dos volumes de ablação, tempo de permanência e necessidade adicional de tratamento com ablações ou ressecções.

O tratamento com quimioterápicos será conforme decidido na PQT e com o mesmo protocolo que é utilizado no tratamento neoadjuvante ou adjuvante com ressecção cirúrgica.

Os pacientes darão seu consentimento informado antes de entrar no estudo.

Os dados do paciente serão armazenados em um servidor seguro protegido por senha com o software Red-cap pertencente ao Karolinska Institutet no Danderyd Hospital. Os dados do procedimento serão armazenados juntamente com as séries de imagens baixadas diretamente do dispositivo de ablação para o Artorg Center da Universidade de Berna, responsável pelas análises volumétricas e de precisão dos dados do estudo.

O recrutamento de pacientes será principalmente da área metropolitana de Estocolmo. Todo o tratamento de pacientes suecos será no Danderyd Hospital, em Estocolmo, Suécia.

Um segundo centro será no Inselspital em Berna, na Suíça, e um terceiro em Groningen, na Holanda.

Com uma taxa de inclusão ideal, o estudo terá recrutado os pacientes necessários em um ano.

PRAZO 1º de setembro: finalização do protocolo e envio ao conselho de ética novembro de 2015: início da inclusão novembro de 2017?: inclusão completa 2018: publicação de dados específicos da intervenção, como fluxo de trabalho, precisão e volumes de ablação.

2020: Acompanhamento de três anos concluído e arquivos fechados para o estudo principal 2021: Publicação dos resultados 2023: Avaliação e publicação dos dados de sobrevida em 5 anos 2028: Avaliação e publicação dos dados de sobrevida em 10 anos. Banco de dados finalmente fechado.