Микроволновая абляция в сравнении с резекцией операбельных колоректальных метастазов в печени (MAVERRIC)

ФОН

Хирургия Хирургическая резекция операбельных метастазов колоректального рака в печень в настоящее время является золотым стандартом. С развитием хирургических методов и технологий 3-летняя выживаемость для этой группы пациентов в настоящее время находится в диапазоне 60% [1], при этом выживаемость без резекции практически отсутствует. Паллиативная химиотерапия может продлить выживаемость на 12-24 месяца, но очень редко намного больше [2].

Операбельность определяется общим состоянием здоровья пациента, общей функцией печени и факторами, связанными с опухолью, такими как количество, размер и распределение метастазов в печени.

Отказ от операции из-за общего состояния здоровья пациента встречается редко, но иногда это реальность в пожилом возрасте и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Сочетание размера, количества и распределения метастазов в печени определяет степень резекции и, следовательно, размер печени, который останется после операции. Это критический фактор, поскольку послеоперационная печеночная недостаточность часто приводит к летальному исходу. В остальном при здоровой печени можно резецировать примерно 75% паренхимы, а оставшиеся 25% регенерируют в течение года, так что общий объем печени составляет около 80-90% исходной печени [3].

Эта регенеративная способность используется для выполнения сложных резекций поэтапно, при этом манипулируя первоначально небольшим остатком печени до размера, достаточного для выживания.

Однако операция на печени имеет свою цену. При небольших локальных резекциях и лапароскопических малых гепатэктомиях осложнения после операции составляют 20-30%, четверть из них тяжелые. При больших и сложных вмешательствах летальность составляет 40-50% с такой же долей серьезных осложнений, требующих дальнейшего хирургического вмешательства или летального исхода [4]. Благодаря расширенной поддержке пациентов и современной хирургической технике смертность после операции невелика, обычно в диапазоне 1-2%.

Больные проводят в стационаре 5-14 дней и становятся нетрудоспособными в течение месяца-двух после открытой операции, значительно реже после лапароскопической операции, когда больной обычно может вернуться домой через 2-7 дней пребывания в стационаре и при раннем возвращении к нормальной физической активности в течение две недели.

Другим фактором, который необходимо учитывать, является частота рецидивов заболевания печени. После резекции у 50-80% больных появляются новые метастазы в печень [5]. При предшествующих крупных резекциях выбор последующих хирургических стратегий становится более ограниченным.

Абляции Методы местной абляции эволюционировали от местного введения цитотоксических агентов, таких как этанол и уксусная кислота, до термической абляции с замораживанием ткани или нагреванием радиочастотной энергией, лазерными лучами или микроволновой энергией. Абляции также могут быть выполнены путем разрушения клеточных мембран электричеством короткими интенсивными импульсами, методом необратимой электропорации, вызывающим локальную гибель клеток при очень небольшом нагреве, тем самым сохраняя коллагеновые структуры и другие окружающие белки, что приводит к открытым сосудам, желчным протокам и нервам. оболочки [6].

Абляционные процедуры имеют две критические точки; правильная локализация энергии и правильное количество энергии. Абляция в неправильном месте снизит эффективность, как и неправильный размер абляции.

Нацеливание на поражения улучшилось благодаря компьютерному нацеливанию и объединению радиологических модальностей, так что при размещении источника энергии можно использовать как можно больше информации. Чрескожное ультразвуковое воздействие до недавнего времени было наиболее распространенным способом размещения устройств для абляции при поражениях печени. Частота местных рецидивов обычно составляет 20-30% при таком подходе. Часто утверждается, что при использовании более поздних методов слияния и компьютерных технологий частота местных рецидивов составляет около 5-10% [7].

Основным ограничением абляционных методов является размер поражений. Многие исследования показали хорошие результаты при поражениях диаметром менее 30 мм и увеличение частоты рецидивов при более крупных поражениях. Одиночная абляция обычно может быть только до 40-50 мм в диаметре. Большие поражения можно лечить с помощью нескольких применений, но геометрия овоидных аблаций в опухолях неправильной формы затрудняет полную аблацию.

Разрушение поражений абляционными методами позволяет сохранить паренхиму печени и позволяет лечить нерезектабельных пациентов в ситуациях с множественными поражениями, поражающими все или большинство сегментов печени. Такой подход значительно увеличил выживаемость в этой группе больных. Сохранение неповрежденной паренхимы печени также увеличивает гибкость при рецидивах метастатического поражения печени. Это происходит у 50% пациентов после локальных резекций и аблаций и у трети пациентов после обширных гепатэктомий и при фокусированном абляционном подходе можно сохранить больше функционирующей паренхимы печени и расширить возможности лечения рецидивов.

На очаги поражения можно воздействовать чрескожным доступом с использованием ультразвука, объединенного с магнитно-резонансной томографией или компьютерной томографией, или с помощью КТ с методами наведения, или лапароскопически, если это необходимо. Очень редко требуется открытый подход.

Это означает, что пациенты обычно отправляются домой в тот же день или на следующий день после лечения и возвращаются к нормальной физической активности в течение недели.

Заболеваемость составляет около 10%, причем четвертая часть приходится на серьезные осложнения, требующие какого-либо вмешательства. Смертность обычно очень низкая и составляет менее 1%.

Было показано, что локальные термические абляции приравниваются к резекциям при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, когда размер поражений составляет менее 30 мм. Эти данные получены из ретроспективного анализа опыта одного центра и как таковые имеют низкую научную степень доказательности [8,9].

Вопросы дизайна исследования Не было проведено ни одного рандомизированного исследования с хорошей мощностью, в котором бы сравнивалась абляционная стратегия с резективной. Для проведения рандомизированного исследования не меньшей эффективности с достаточной мощностью потребуется до тысячи пациентов в каждой группе, что делает это исследование практически невозможным. Способ обойти это — использовать методы оценки склонности для сравнения случаев с контролем. Исследователи имеют хорошо задокументированные средства контроля в шведском реестре печени, что позволяет сопоставлять данные по показателю предрасположенности.

При таком дизайне необходимо будет лечить только 100 пациентов, что было рассчитано с помощью расчета мощности с кривыми выживаемости после резекционного лечения метастазов колоректального рака в печень. Данные были извлечены из «Обследования Ливермета», онлайновой проспективной базы данных с более чем 25000 гепатэктомий по поводу колоректального рака в 69 странах. Были извлечены данные для первой резекции одиночного метастаза менее 30 мм (наилучший сценарий) и рассчитаны кривые выживания. При допущении не меньшей эффективности с мощностью 90% и пределом не меньшей эффективности, составляющим не более 5% снижения 3-летней выживаемости, был рассчитан размер выборки, равный 100, см. рисунок ниже.

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ Если тезис исследования подтвердится, это окажет большое влияние на лечение метастазов колоректального рака в печень, где примерно половина из них может быть вылечена с помощью минимально инвазивной стратегии аблации с низким уровнем осложнений, что значительно снизит заболеваемость пациентов и расширит возможности для дальнейших методов лечения. при рецидивах опухоли в печени. Благодаря гораздо более короткому пребыванию в больнице и отпуску по болезни существует большой потенциал для значительной экономии расходов, связанных со здоровьем, для поставщиков медицинских услуг.

Из Engstrand et al. В рукописи. Это показывает распределение 272 метастазов колоректального рака в печень среди популяционной когорты из 1032 пациентов, у которых был диагностирован этот первичный диагноз в районе Большого Стокгольма в 2008 году. Приблизительно половина всех пациентов, которым показана резекция, потенциально могут быть вылечены с помощью аблации.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Европейское многоцентровое проспективное когортное исследование с сопоставлением оценок склонности по количеству опухолей, возрасту, полу и ответу на химиотерапию (отсутствие химиотерапии - ответ/стабильное заболевание - прогрессирование).

Пациентов с колоректальными метастазами в печени оценивают на еженедельной междисциплинарной конференции по печени, после чего принимается решение о стратегии лечения. В этом процессе принятия решения пациентам, которые являются операбельными и имеют опухоли размером 30 мм или менее и числом не более 5, и которые считаются как абляционными, так и операбельными, будет предложено лечение с использованием абляционной стратегии с использованием современных устройств для нацеливания и микроволновой абляции. Во время фазы включения в исследование, которая может быть последовательной или с определенными неделями в течение года (одна из двух/трех/четырех/пяти в зависимости от местных соображений), все пациенты, соответствующие критериям включения, должны быть внесены в базу данных. Все аблации будут выполняться с помощью компьютерной компьютерной томографии (Cascination AG, Bern, Ch), что позволит получить точную визуальную документацию и оценить опухоль, размещение абляционного устройства и результирующие зоны аблации. Разрешена повторная абляция, и требуется обсуждение новой междисциплинарной групповой конференции (MDT) с потерей контроля над заболеванием.

Будут зарегистрированы характеристики пациента и параметры, связанные с процедурой, а результат будет измерен как общая выживаемость через три года с использованием анализа выживаемости. Вторичными результатами будут состояние опухоли (безрецидивный период), осложнения, частота местных рецидивов, точность размещения абляционного устройства, анализы абляционных объемов, продолжительность пребывания и дальнейшая необходимость лечения с помощью аблаций или резекций.

Лечение химиотерапией будет определено на MDT и с тем же протоколом, который используется при неоадъювантном или адъювантном лечении с хирургической резекцией.

Перед включением в исследование пациенты дадут свое информированное согласие.

Данные пациентов будут храниться на защищенном паролем сервере с программным обеспечением Red-cap, принадлежащим Каролинскому институту в больнице Дандерюд. Процедурные данные будут храниться вместе с серией изображений, загруженных непосредственно с устройства наведения абляции в Центр Artorg в Бернском университете, который отвечает за объемный и точный анализ данных в исследовании.

Набор пациентов будет в основном из Большого Стокгольма. Все лечение шведских пациентов будет проходить в больнице Дандерюд в Стокгольме, Швеция.

Второй центр будет находиться в Инзельшпитале в Берне, Швейцария, а третий — в Гронингене, Нидерланды.

При оптимальной доле включения в исследование будут набраны необходимые пациенты в течение одного года.

ВРЕМЕННЫЕ РАМКИ 1 сентября: окончательная доработка протокола и представление в совет по этике. Ноябрь 2015 г.: Начало включения Ноябрь 2017 г.?: Включение завершено. 2018 г.: Публикация конкретных данных о вмешательстве, таких как рабочий процесс, точность и объемы аблации.

2020: завершено трехлетнее наблюдение и закрыты файлы для основного исследования 2021: публикация результатов 2023: оценка и публикация данных о 5-летней выживаемости 2028: оценка и публикация данных о 10-летней выживаемости. База данных окончательно закрыта.