Magnetronablatie versus resectie voor resectabele colorectale levermetastasen (MAVERRIC)

ACHTERGROND

Chirurgie Chirurgische resectie van operabele colorectale levermetastasen is de huidige gouden standaard. Met vooruitgang in chirurgische technieken en technologie ligt het overlevingspercentage na 3 jaar voor deze groep patiënten nu rond de 60% [1], waarbij overleving zonder resectie vrijwel onbestaande is. Palliatieve chemotherapie kan de overleving met 12-24 maanden verlengen, maar zeer zelden veel meer dan dit [2].

Operabiliteit wordt bepaald door de algemene gezondheidstoestand van de patiënt, de globale leverfunctie en tumorgerelateerde factoren zoals het aantal, de grootte en de distributie van de levermetastasen.

Het is ongebruikelijk om een ​​operatie af te wijzen vanwege de algemene gezondheidstoestand van de patiënt, maar is soms een realiteit met hoge leeftijd en ernstige comorbiditeit.

De combinatie van grootte, aantal en verdeling van levermetastasen bepaalt de omvang van de resectie en daarmee de grootte van de lever die overblijft na de operatie. Dit is een kritieke factor aangezien postoperatief leverfalen vaak dodelijk is. Bij een overigens gezonde lever kan ongeveer 75% van het parenchym worden gereseceerd en de overige 25% zal binnen een jaar zijn geregenereerd zodat het totale levervolume rond de 80-90% van de oorspronkelijke lever ligt [3].

Dit regeneratieve vermogen wordt gebruikt om complexe resecties in fasen uit te voeren, waarbij een aanvankelijk klein leverrestant wordt gemanipuleerd tot voldoende grootte om te overleven.

Leveroperaties hebben echter een prijs. Voor kleine lokale resecties en laparoscopische kleine hepatectomieën is de morbiditeit van chirurgie 20-30%, waarvan een kwart ernstig is. Voor grote en complexe procedures is de morbiditeit 40-50% met hetzelfde percentage ernstige complicaties die verdere chirurgische interventie of overlijden vereisen [4]. Met geavanceerde patiëntondersteuning en de modernste chirurgische techniek is de mortaliteit na een operatie klein, doorgaans tussen de 1 en 2%.

De patiënten brengen 5-14 dagen door in het ziekenhuis en zijn na een open operatie een maand of twee arbeidsongeschikt, aanzienlijk minder na laparoscopische chirurgie, waarbij de patiënt gewoonlijk na 2-7 dagen in het ziekenhuis naar huis kan terugkeren en met een vroege terugkeer naar normale fysieke activiteiten binnen twee weken.

Een andere factor waarmee rekening moet worden gehouden, is de frequentie van leverrecidieven. Na resectie krijgt 50-80% van de patiënten nieuwe levermetastasen [5]. Met eerdere grote resecties wordt de keuze van volgende chirurgische strategieën beperkter.

Ablaties Lokale ablatietechnieken zijn geëvolueerd van lokale injectie van cytotoxische middelen zoals ethanol en azijnzuur tot thermische ablaties met bevriezing van het weefsel of verwarming met radiofrequente energie, laserstralen of microgolfenergie. Ablaties kunnen ook worden uitgevoerd door celmembranen te vernietigen met elektriciteit in korte intense uitbarstingen, de onomkeerbare elektroporatietechniek, die lokale celdood veroorzaakt met zeer weinig warmte, waardoor collageenstructuren en andere omliggende eiwitten behouden blijven, wat zal resulteren in open vaten, galwegen en zenuwen. omhulsels [6].

De ablatieve procedures hebben twee kritieke punten; de juiste lokalisatie van de energie en de juiste hoeveelheid energie. Ablatie op de verkeerde plaats zal de werkzaamheid verminderen, evenals een onjuiste maat van de ablatie.

Het richten op laesies is verbeterd met computerondersteunde gerichtheid en fusie van radiologische modaliteiten, zodat zoveel mogelijk informatie kan worden gebruikt bij de plaatsing van de energiebron. Percutane echografie was tot voor kort de meest gebruikelijke manier om ablatieapparaten in leverlaesies te plaatsen. Lokale recidiefpercentages van 20-30% worden typisch gerapporteerd met deze aanpak. Met recentere gefuseerde en computerondersteunde technieken wordt vaak gesteld dat het lokale recidiefpercentage rond de 5-10% ligt [7].

De belangrijkste beperking bij ablatieve technieken is de grootte van de laesies. Veel onderzoeken hebben een goed resultaat laten zien bij laesies met een diameter van minder dan 30 mm en toenemende recidiefpercentages bij grotere laesies. Een enkele ablatie kan meestal slechts een diameter van maximaal 40-50 mm hebben. Grotere laesies kunnen met meerdere toepassingen worden behandeld, maar de geometrie van eivormige ablaties in onregelmatige tumoren maakt volledige ablaties moeilijk.

Door laesies te vernietigen met ablatieve technieken wordt het leverparenchym gespaard en kunnen patiënten worden behandeld die niet reseceerbaar zijn in situaties met meerdere laesies die alle of de meeste leversegmenten aantasten. Deze aanpak heeft de overleving van deze groep patiënten sterk vergroot. Het sparen van niet-aangetaste leverparenchym verhoogt ook de flexibiliteit wanneer er sprake is van leverrecidieven van gemetastaseerde ziekte. Dit gebeurt bij tot 50 procent van de patiënten na lokale resecties en ablaties en bij een derde van de patiënten na grote hepatectomieën en met een gerichte ablatieve aanpak kan meer functionerend leverparenchym worden bespaard en zijn de opties voor de behandeling van recidieven breder.

Laesies kunnen worden gericht met een percutane benadering met behulp van echografie gecombineerd met magnetische resonantiebeeldvorming of computertomografie, of in de CT met geleidingstechnieken, of laparoscopisch indien nodig. Zeer zelden is een open benadering nodig.

Dit betekent dat patiënten meestal dezelfde dag of de dag na de behandeling naar huis gaan en binnen een week hun normale fysieke activiteiten hervatten.

De morbiditeit ligt in de buurt van 10% en een vierde zijn ernstige complicaties die enige vorm van interventie vereisen. Het sterftecijfer is meestal erg laag en minder dan 1%.

Er is aangetoond dat lokale thermische ablaties gelijk zijn aan resecties bij de behandeling van hepatocellulair carcinoom wanneer laesies kleiner zijn dan 30 mm. Deze gegevens zijn afkomstig van retrospectieve analyses van ervaringen in één centrum en hebben als zodanig een laag wetenschappelijk bewijsniveau [8,9].

Overwegingen bij het ontwerp van de studie Er is geen goed uitgevoerde gerandomiseerde studie geweest waarin een ablatieve strategie werd vergeleken met een resectieve strategie. Om een ​​gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie met voldoende power uit te voeren, zouden tot wel duizend patiënten in elke groep nodig zijn, waardoor deze studie vrijwel onmogelijk zou worden uitgevoerd. Een manier om dit te omzeilen, is door propensityscore-technieken te gebruiken om gevallen met controles te vergelijken. De onderzoekers hebben goed gedocumenteerde controles in het Zweedse leverregister, waardoor propensityscore-matching van de gegevens mogelijk is.

Met dit ontwerp hoeven slechts 100 patiënten te worden behandeld, zo is berekend met een powerberekening met overlevingscurven na resectieve behandeling van colorectale levermetastasen. Gegevens werden gehaald uit "Livermet survey", een online prospectieve database met meer dan 25.000 hepatectomieën voor colorectale kanker in 69 landen. Gegevens voor een eerste resectie van een enkele metastase kleiner dan 30 mm (best case scenario) werden geëxtraheerd en overlevingscurven berekend. Met een aanname van non-inferioriteit, met een power van 90% en een non-inferioriteitslimiet die niet slechter is dan 5% vermindering van de 3-jaarsoverleving, werd een steekproefomvang van 100 berekend, zie onderstaande figuur.

KLINISCHE EN ECONOMISCHE GEVOLGEN Als het proefschrift klopt, zou er een grote impact zijn op de behandeling van colorectale levermetastasen, waarbij ongeveer de helft zou kunnen worden behandeld met een minimaal invasieve en weinig gecompliceerde ablatiestrategie, waardoor de morbiditeit van de patiënt sterk wordt verminderd en de mogelijkheden voor verdere behandelingsmodaliteiten toenemen in geval van tumorrecidief in de lever. Met veel kortere ziekenhuisopnames en ziekteverzuim is er een groot potentieel voor grote besparingen in gezondheidsgerelateerde kosten voor zorgverleners.

Van Engstrand et al. Met manuscript. Dit toont de verdeling van 272 levermetastasen van colorectale kanker onder een populatie-gebaseerd cohort van 1032 patiënten bij wie die primaire diagnose werd gesteld in het grotere gebied van Stockholm in 2008. Ongeveer de helft van alle patiënten die in aanmerking komen voor resectie, kan mogelijk worden behandeld met ablatie.

STUDIEOPZET Europese multicenter prospectieve cohortstudie met propensity score matching voor aantal tumoren, leeftijd, geslacht en respons op chemotherapie (geen chemo - respons/stabiele ziekte - progressie).

Patiënten met colorectale levermetastasen worden geëvalueerd op een wekelijkse multidisciplinaire leverconferentie en er wordt een behandelstrategie bepaald. In dit beslissingsproces zullen patiënten die reseceerbaar zijn en tumoren hebben van 30 mm of minder en niet meer dan 5 in aantal, en die zowel ablateerbaar als reseceerbaar worden geacht, een behandeling aangeboden krijgen met een ablatieve strategie met behulp van ultramoderne richt- en microgolfablatieapparaten. Tijdens de inclusiefase van het onderzoek, die opeenvolgend kan zijn of met specifieke weken gedurende het jaar (een op de twee/drie/vier/vijf afhankelijk van lokale overwegingen), moeten alle patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, in de database worden ingevoerd. Alle ablaties worden uitgevoerd met computerondersteunde CT-targeting (Cascination AG, Bern, Ch), waardoor nauwkeurige beelddocumentatie en evaluatie van de tumor, plaatsing van ablatie-apparaten en resulterende ablatiezones mogelijk is. Herhaalde ablatie is toegestaan ​​en een nieuwe multidisciplinaire teamconferentie (MDT)-discussie is verplicht met verlies van ziektecontrole.

Patiëntkenmerken en proceduregerelateerde parameters zullen worden geregistreerd en het resultaat zal worden gemeten als totale overleving na drie jaar met behulp van overlevingsanalyse. Secundaire uitkomstmaten zijn tumorstatus (ziektevrij interval), complicaties, lokale recidiefpercentages, nauwkeurigheid bij plaatsing van ablatie-apparaat, analyses van ablatievolumes, verblijfsduur en verdere behoefte aan behandeling met ablaties of resecties.

Behandeling met chemotherapie vindt plaats zoals beslist op de MDT en met hetzelfde protocol dat wordt gebruikt bij neoadjuvante of adjuvante behandeling met chirurgische resectie.

Patiënten zullen hun geïnformeerde toestemming geven voordat ze aan het onderzoek beginnen.

Patiëntgegevens worden opgeslagen op een beveiligde, met een wachtwoord beveiligde server met Red-cap-software van het Karolinska Institutet in het Danderyd Hospital. Procedurele gegevens zullen worden opgeslagen samen met beeldreeksen die rechtstreeks van het ablatierichtapparaat worden gedownload naar het Artorg Center van de Universiteit van Bern, verantwoordelijk voor volumetrische en nauwkeurige gegevensanalyses in het onderzoek.

De werving van patiënten zal voornamelijk plaatsvinden in de omgeving van Stockholm. Alle behandeling van Zweedse patiënten vindt plaats in het Danderyd-ziekenhuis in Stockholm, Zweden.

Een tweede centrum komt in Inselspital in Bern, Zwitserland, en een derde in Groningen, Nederland.

Met een optimaal inclusiepercentage zal de studie binnen een jaar de nodige patiënten hebben geworven.

TIJDSCHEMA 1 september: afronding van protocol en indiening bij ethische commissie November 2015: Start opname November 2017?: Opname voltooid 2018: Publicatie van interventiespecifieke gegevens zoals workflow, precisie en ablatievolumes.

2020: Drie jaar follow-up afgerond en dossiers gesloten voor hoofdonderzoek 2021: Publicatie van resultaten 2023: Evaluatie en publicatie van 5-jaars overlevingsgegevens 2028: Evaluatie en publicatie van 10-jaars overlevingsgegevens. Database eindelijk gesloten.