Ablacja mikrofalowa a resekcja resekcyjnych przerzutów do wątroby jelita grubego (MAVERRIC)

TŁO

Chirurgia Chirurgiczna resekcja operacyjnych przerzutów do wątroby w jelicie grubym jest obecnie złotym standardem. Wraz z postępem technik i technologii chirurgicznych 3-letnie przeżycie w tej grupie chorych wynosi obecnie 60% [1], przy czym przeżycie bez resekcji praktycznie nie istnieje. Chemioterapia paliatywna może przedłużyć przeżycie o 12-24 miesiące, ale bardzo rzadko znacznie dłużej [2].

O operatywności decyduje ogólny stan zdrowia pacjenta, ogólna czynność wątroby oraz czynniki związane z nowotworem, takie jak liczba, wielkość i rozmieszczenie przerzutów w wątrobie.

Rzadko zdarza się dyskwalifikacja operacji ze względu na ogólny stan zdrowia pacjenta, ale czasami jest to rzeczywistość w przypadku zaawansowanego wieku i ciężkich chorób współistniejących.

Połączenie wielkości, liczby i rozmieszczenia przerzutów w wątrobie decyduje o rozległości resekcji, a tym samym o wielkości wątroby, która pozostanie po operacji. Jest to czynnik krytyczny, ponieważ pooperacyjna niewydolność wątroby jest często śmiertelna. Przy zdrowej wątrobie można usunąć około 75% miąższu, a pozostałe 25% zregeneruje się w ciągu roku, tak że całkowita objętość wątroby wynosi około 80-90% pierwotnej wątroby [3].

Ta zdolność regeneracyjna jest wykorzystywana do wykonywania skomplikowanych resekcji etapami, poprzez manipulowanie początkowo małą pozostałością wątroby do rozmiaru wystarczającego do przeżycia.

Operacja wątroby ma jednak swoją cenę. W przypadku małych resekcji miejscowych i mniejszych hepatektomii laparoskopowych zachorowalność na operację wynosi 20-30%, z czego jedna czwarta jest poważna. W przypadku dużych i złożonych zabiegów chorobowość wynosi 40-50% przy takim samym odsetku poważnych powikłań wymagających dalszej interwencji chirurgicznej lub zgonu [4]. Dzięki zaawansowanemu wsparciu pacjenta i najnowocześniejszej technice chirurgicznej śmiertelność po operacji jest niewielka, zazwyczaj w zakresie 1-2%.

Pacjenci spędzają w szpitalu 5-14 dni i są ubezwłasnowolnieni przez miesiąc lub dwa po operacji otwartej, znacznie krócej po operacji laparoskopowej, gdzie pacjent zwykle może wrócić do domu po 2-7 dniach pobytu w szpitalu i z wczesnym powrotem do normalnej aktywności fizycznej w ciągu dwa tygodnie.

Innym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, jest częstość nawrotów choroby wątroby. Po resekcji u 50-80% chorych pojawią się nowe przerzuty do wątroby [5]. W przypadku wcześniejszych dużych resekcji wybór następujących strategii chirurgicznych staje się bardziej ograniczony.

Ablacje Techniki ablacji miejscowej ewoluowały od miejscowych wstrzyknięć środków cytotoksycznych, takich jak etanol i kwas octowy, do ablacji termicznych z zamrażaniem tkanki lub ogrzewaniem za pomocą energii o częstotliwości radiowej, wiązki laserowej lub energii mikrofalowej. Ablacje można również wykonać poprzez niszczenie błon komórkowych elektrycznością w krótkich, intensywnych impulsach, techniką nieodwracalnej elektroporacji, powodując miejscową śmierć komórek przy bardzo małej ilości ciepła, zachowując w ten sposób struktury kolagenu i inne otaczające białka, co spowoduje drożność naczyń, dróg żółciowych i nerwów osłony [6].

Procedury ablacyjne mają dwa punkty krytyczne; właściwą lokalizację energii i odpowiednią ilość energii. Ablacja w niewłaściwym miejscu zmniejszy skuteczność, podobnie jak niewłaściwa wielkość ablacji.

Celowanie w zmiany poprawiło się dzięki celowaniu wspomaganemu komputerowo i połączeniu modalności radiologicznych, tak aby można było wykorzystać jak najwięcej informacji przy umieszczaniu źródła energii. Przezskórne celowanie ultrasonograficzne było do niedawna najpowszechniejszym sposobem umieszczania urządzeń ablacyjnych w zmianach w wątrobie. W przypadku tego podejścia zwykle zgłasza się częstość nawrotów miejscowych wynoszącą 20–30%. W przypadku nowszych technik fuzyjnych i wspomaganych komputerowo często określa się, że częstość nawrotów miejscowych wynosi około 5-10% [7].

Głównym ograniczeniem technik ablacyjnych jest wielkość zmian. Wiele badań wykazało dobre wyniki w przypadku zmian o średnicy mniejszej niż 30 mm i zwiększenie częstości nawrotów przy większych zmianach. Pojedyncza ablacja może mieć zwykle średnicę do 40-50 mm. Większe zmiany można leczyć wieloma aplikacjami, ale geometria owalnych ablacji w nieregularnych guzach utrudnia całkowitą ablację.

Niszczenie zmian technikami ablacyjnymi oszczędza miąższ wątroby i pozwala na leczenie pacjentów nieoperacyjnych w sytuacjach, gdy liczne zmiany zajmują wszystkie lub większość segmentów wątroby. Takie podejście znacznie zwiększyło przeżywalność w tej grupie pacjentów. Oszczędzanie nienaruszonego miąższu wątroby zwiększa również elastyczność w przypadku nawrotów choroby przerzutowej w wątrobie. Dzieje się tak nawet u 50 proc. pacjentów po miejscowych resekcjach i ablacjach oraz u 1/3 pacjentów po dużych hepatektomiach, a dzięki ukierunkowanemu dostępowi ablacyjnemu można zachować więcej funkcjonującego miąższu wątroby i poszerzyć możliwości leczenia nawrotów.

Zmiany można celować za pomocą dostępu przezskórnego za pomocą ultradźwięków połączonych z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej lub w tomografii komputerowej z technikami kierowania lub laparoskopowo, jeśli to konieczne. Bardzo rzadko potrzebne jest otwarte podejście.

Oznacza to, że pacjenci zwykle wracają do domu tego samego dnia lub dzień po zabiegu i wracają do normalnej aktywności fizycznej w ciągu tygodnia.

Zachorowalność wynosi około 10%, a jedna czwarta to poważne powikłania wymagające interwencji. Śmiertelność jest zazwyczaj bardzo niska i poniżej 1%.

Wykazano, że miejscowa ablacja termiczna jest równa resekcji w leczeniu raka wątrobowokomórkowego, gdy zmiany są mniejsze niż 30 mm. Dane te pochodzą z retrospektywnych analiz doświadczeń pojedynczych ośrodków i jako takie mają niski stopień naukowy [8,9].

Uwagi dotyczące projektu badania Nie przeprowadzono żadnego randomizowanego badania o dużej mocy, porównującego strategię ablacyjną z resektywną. Przeprowadzenie randomizowanego badania non-inferiority z wystarczającą mocą wymagałoby do tysiąca pacjentów w każdej grupie, co czyni to badanie praktycznie niemożliwym do przeprowadzenia. Sposobem na obejście tego jest użycie technik oceny skłonności do porównania przypadków z kontrolami. Badacze mają dobrze udokumentowane kontrole w szwedzkim rejestrze wątroby, co pozwala na dopasowanie danych do oceny skłonności.

W tym projekcie tylko 100 pacjentów będzie musiało być leczonych, jak obliczono za pomocą obliczeń mocy z krzywymi przeżycia po leczeniu resekcyjnym przerzutów do wątroby jelita grubego. Dane zostały pozyskane z „Livermet Survey”, internetowej prospektywnej bazy danych zawierającej ponad 25 000 hepatektomii z powodu raka jelita grubego w 69 krajach. Wyodrębniono dane dotyczące pierwszej resekcji pojedynczego przerzutu mniejszego niż 30 mm (najlepszy scenariusz) i obliczono krzywe przeżycia. Przy założeniu równoważności, z mocą 90% i limitem równoważności nie gorszym niż 5% zmniejszenie 3-letniego przeżycia, obliczono wielkość próby 100, patrz rysunek poniżej.

KONSEKWENCJE KLINICZNE I EKONOMICZNE Jeśli teza badania się utrzyma, będzie to miało ogromny wpływ na leczenie przerzutów do wątroby jelita grubego, gdzie około połowa mogłaby być leczona za pomocą minimalnie inwazyjnej i mało powikłanej strategii ablacji, znacznie zmniejszając zachorowalność pacjentów i zwiększając możliwości dalszych metod leczenia w przypadku nawrotu nowotworu w wątrobie. Przy znacznie krótszym pobycie w szpitalu i zwolnieniach chorobowych istnieje ogromny potencjał dużych oszczędności w kosztach zdrowotnych dla świadczeniodawców.

Od Engstranda i in. w rękopisie. To pokazuje rozmieszczenie 272 przerzutów raka jelita grubego do wątroby w kohorcie populacji 1032 pacjentów, u których zdiagnozowano to pierwotne w aglomeracji Sztokholmu w 2008 roku. Około połowa wszystkich pacjentów kwalifikujących się do resekcji potencjalnie mogłaby być leczona ablacją.

PROJEKT BADANIA Europejskie wieloośrodkowe prospektywne badanie kohortowe z dopasowaniem wyniku skłonności do liczby guzów, wieku, płci i odpowiedzi na chemioterapię (brak chemioterapii – odpowiedź/stabilizacja choroby – progresja).

Pacjenci z przerzutami do wątroby w jelicie grubym i odbytnicy są oceniani na cotygodniowych interdyscyplinarnych konferencjach poświęconych wątrobie i ustalana jest strategia leczenia. W ramach tego procesu decyzyjnego pacjentom, którzy kwalifikują się do resekcji i mają guzy o wielkości 30 mm lub mniejszej i nie większej niż 5, uznanych zarówno za kwalifikujących się do ablacji, jak i do resekcji, zostanie zaoferowane leczenie ze strategią ablacji przy użyciu najnowocześniejszych urządzeń do celowania i ablacji mikrofalowej. Podczas fazy włączania do badania, która może przebiegać sekwencyjnie lub w określonych tygodniach w ciągu roku (jeden na dwa/trzy/cztery/pięć w zależności od warunków lokalnych), wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia muszą zostać wpisani do bazy danych. Wszystkie ablacje będą wykonywane przy pomocy celowanej komputerowo tomografii komputerowej (Cascination AG, Bern, Ch) umożliwiającej precyzyjną dokumentację obrazową i ocenę guza, umieszczenia urządzenia do ablacji i powstałych stref ablacji. Powtórna ablacja jest dozwolona i wymagana jest dyskusja na temat nowej wielodyscyplinarnej konferencji zespołu (MDT) w przypadku utraty kontroli nad chorobą.

Charakterystyka pacjenta i parametry związane z procedurą zostaną zarejestrowane, a wynik zmierzony jako całkowite przeżycie po trzech latach za pomocą analizy przeżycia. Drugorzędnymi wynikami będą stan guza (okres wolny od choroby), powikłania, odsetek wznów miejscowych, dokładność umieszczenia urządzenia ablacyjnego, analiza objętości ablacji, długość pobytu i dalsza potrzeba leczenia ablacjami lub resekcjami.

Leczenie chemioterapią będzie zgodne z decyzją MDT i według tego samego protokołu, który jest stosowany w przypadku leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego z resekcją chirurgiczną.

Pacjenci wyrażą świadomą zgodę przed przystąpieniem do badania.

Dane pacjentów będą przechowywane na bezpiecznym, chronionym hasłem serwerze z oprogramowaniem Red-cap należącym do Karolinska Institutet w Danderyd Hospital. Dane proceduralne będą przechowywane wraz z seriami obrazów pobieranymi bezpośrednio z celownika ablacyjnego do Artorg Center na Uniwersytecie w Bernie, odpowiedzialnego za wolumetryczne i precyzyjne analizy danych w badaniu.

Rekrutacja pacjentów będzie odbywać się głównie z aglomeracji Sztokholmu. Całe leczenie szwedzkich pacjentów będzie odbywać się w szpitalu Danderyd w Sztokholmie w Szwecji.

Drugi ośrodek będzie zlokalizowany w Inselspital w Bernie w Szwajcarii, a trzeci w Groningen w Holandii.

Przy optymalnym wskaźniku włączenia do badania zrekrutuje się niezbędnych pacjentów w ciągu jednego roku.

RAMY CZASOWE 1 września: sfinalizowanie protokołu i przedłożenie komisji etycznej Listopad 2015: Rozpoczęcie włączenia Listopad 2017?: Włączenie zakończone 2018: Publikacja danych specyficznych dla interwencji, takich jak przepływ pracy, precyzja i objętości ablacji.

2020: Zakończono trzyletnią obserwację i zamknięto akta dotyczące badania głównego 2021: Publikacja wyników 2023: Ocena i publikacja danych dotyczących przeżycia 5-letniego 2028: Ocena i publikacja danych dotyczących przeżycia 10-letniego. Baza danych ostatecznie zamknięta.