Ablación por microondas versus resección para metástasis hepáticas colorrectales resecables (MAVERRIC)

FONDO

Cirugía La resección quirúrgica de las metástasis hepáticas colorrectales operables es el estándar de oro actual. Con el avance de las técnicas quirúrgicas y la tecnología, la tasa de supervivencia a los 3 años para este grupo de pacientes está ahora en el rango del 60 % [1], donde la supervivencia sin resección es prácticamente inexistente. La quimioterapia paliativa puede prolongar la supervivencia entre 12 y 24 meses, pero muy rara vez mucho más [2].

La operabilidad se decide por el estado de salud general del paciente, la función hepática global y los factores asociados al tumor, como el número, el tamaño y la distribución de las metástasis hepáticas.

Es poco común descalificar la cirugía por el estado general de salud del paciente, pero en ocasiones es una realidad con edad avanzada y comorbilidades severas.

La combinación de tamaño, número y distribución de las metástasis hepáticas determina la extensión de la resección y, por lo tanto, el tamaño del hígado que quedará después de la cirugía. Este es un factor crítico ya que la insuficiencia hepática posoperatoria suele ser mortal. Con un hígado por lo demás sano, aproximadamente el 75 % del parénquima se puede resecar y el 25 % restante se habrá regenerado en un año, de modo que el volumen total del hígado es alrededor del 80-90 % del hígado original [3].

Esta capacidad regenerativa se utiliza para realizar resecciones complejas por etapas, manipulando un remanente hepático inicialmente pequeño a un tamaño suficiente para la supervivencia.

La cirugía de hígado, sin embargo, tiene un precio. Para resecciones locales pequeñas y hepatectomías menores laparoscópicas, la morbilidad de la cirugía es del 20-30%, siendo grave una cuarta parte. Para procedimientos mayores y complejos, la morbilidad es del 40-50% con la misma proporción de complicaciones graves que requieren una nueva intervención quirúrgica o la muerte [4]. Con apoyo avanzado del paciente y técnica quirúrgica de vanguardia, la mortalidad después de la cirugía es pequeña, típicamente en el rango de 1-2%.

Los pacientes pasan de 5 a 14 días en el hospital y están incapacitados durante uno o dos meses después de la cirugía abierta, significativamente menos después de la cirugía laparoscópica, donde el paciente generalmente puede regresar a casa después de 2 a 7 días en el hospital y con un regreso temprano a las actividades físicas normales dentro de dos semanas.

Otro factor a tener en cuenta es la frecuencia de las recidivas hepáticas. Después de la resección, el 50-80% de los pacientes tendrán nuevas metástasis hepáticas [5]. Con resecciones mayores previas, la elección de las siguientes estrategias quirúrgicas se vuelve más limitada.

Ablaciones Las técnicas de ablación local han evolucionado desde la inyección local de agentes citotóxicos como el etanol y el ácido acético hasta las ablaciones térmicas con congelación del tejido o calentamiento con energía de radiofrecuencia, rayos láser o energía de microondas. Las ablaciones también se pueden hacer destruyendo las membranas celulares con electricidad en ráfagas breves e intensas, la técnica de electroporación irreversible, que causa la muerte celular localizada con muy poco calor, preservando así las estructuras de colágeno y otras proteínas circundantes, lo que dará como resultado vasos, conductos biliares y nervios permeables. fundas [6].

Los procedimientos ablativos tienen dos puntos críticos; la localización correcta de la energía y la cantidad correcta de energía. La ablación en el lugar equivocado disminuirá la eficacia al igual que un tamaño incorrecto de la ablación.

La orientación de las lesiones ha mejorado con la orientación asistida por computadora y la fusión de modalidades radiológicas para que se pueda usar la mayor cantidad de información posible en la ubicación de la fuente de energía. La orientación por ultrasonido percutáneo ha sido hasta hace poco tiempo el medio más común para colocar dispositivos de ablación en lesiones hepáticas. Las tasas de recurrencia local del 20-30% se informan típicamente con este enfoque. Con las técnicas fusionadas y asistidas por computadora más recientes, la tasa de recurrencia local a menudo se establece en alrededor del 5-10% [7].

La principal limitación de las técnicas ablativas es el tamaño de las lesiones. Muchos estudios han mostrado un buen resultado con lesiones de menos de 30 mm de diámetro y tasas de recurrencia crecientes con lesiones más grandes. Por lo general, una sola ablación solo puede tener hasta 40-50 mm de diámetro. Las lesiones más grandes se pueden tratar con múltiples aplicaciones, pero las geometrías de las ablaciones ovoides en tumores irregulares dificultan las ablaciones completas.

La destrucción de lesiones con técnicas ablativas preserva el parénquima hepático y permite tratar a pacientes que no son resecables en situaciones con múltiples lesiones que comprometen todos o la mayoría de los segmentos hepáticos. Este enfoque ha aumentado considerablemente la supervivencia en este grupo de pacientes. La preservación del parénquima hepático no afectado también aumenta la flexibilidad cuando hay recurrencias hepáticas de enfermedad metastásica. Esto sucede en hasta el 50 por ciento de los pacientes después de resecciones y ablaciones locales y en un tercio de los pacientes después de hepatectomías mayores y con un enfoque ablativo enfocado se puede salvar más parénquima hepático funcional y las opciones para el tratamiento de las recurrencias son más amplias.

Las lesiones pueden tratarse con un abordaje percutáneo usando ultrasonido fusionado con resonancia magnética o tomografía computarizada, o en la TC con técnicas de guía, o por vía laparoscópica si es necesario. Muy rara vez se necesita un enfoque abierto.

Esto significa que los pacientes suelen irse a casa el mismo día o al día siguiente del tratamiento y han vuelto a sus actividades físicas normales en el plazo de una semana.

La morbilidad está en el área del 10% y una cuarta parte son complicaciones graves que requieren algún tipo de intervención. La mortalidad es típicamente muy baja y por debajo del 1%.

Se ha demostrado que las ablaciones térmicas locales son iguales a las resecciones en el tratamiento del carcinoma hepatocelular cuando las lesiones tienen un tamaño inferior a 30 mm. Estos datos provienen de análisis retrospectivos de experiencias de un solo centro y, como tales, tienen un bajo grado de evidencia científica [8,9].

Consideraciones sobre el diseño del estudio No ha habido ningún estudio aleatorizado con un poder estadístico adecuado que compare una estrategia ablativa con una resectiva. Hacer un estudio aleatorizado de no inferioridad con poder suficiente necesitaría hasta mil pacientes en cada grupo, lo que hace que este estudio sea prácticamente imposible de realizar. Una forma de evitar esto es usar técnicas de puntaje de propensión para comparar casos con controles. Los investigadores tienen controles bien documentados en el registro hepático sueco, lo que permite la coincidencia de puntuación de propensión de los datos.

Con este diseño solo habrá que tratar a 100 pacientes, tal y como se ha calculado con un cálculo de potencia con curvas de supervivencia tras el tratamiento resectivo de las metástasis hepáticas colorrectales. Los datos se extrajeron de la "Encuesta de Livermet", una base de datos prospectiva en línea con más de 25000 hepatectomías por cáncer colorrectal en 69 países. Se extrajeron los datos de una primera resección de una metástasis única de menos de 30 mm (en el mejor de los casos) y se calcularon las curvas de supervivencia. Con una suposición de no inferioridad, con un poder del 90 % y un límite de no inferioridad no inferior al 5 % de reducción en la supervivencia a 3 años, se calculó un tamaño de muestra de 100, véase la figura a continuación.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS Y ECONÓMICAS Si se mantiene la tesis del estudio, habría un gran impacto en el tratamiento de las metástasis hepáticas colorrectales, donde aproximadamente la mitad podría tratarse con una estrategia de ablación mínimamente invasiva y con pocas complicaciones, lo que reduciría en gran medida la morbilidad de los pacientes y aumentaría las posibilidades de otras modalidades de tratamiento. en caso de recurrencias tumorales en el hígado. Con estadías hospitalarias y licencias por enfermedad mucho más cortas, existe un gran potencial de grandes ahorros en los costos relacionados con la salud para los proveedores de servicios de salud.

De Engstrand et al. En manuscrito. Esto muestra la distribución de 272 metástasis hepáticas de cáncer colorrectal entre una cohorte basada en la población de 1032 pacientes que fueron diagnosticados con ese tumor primario en el área metropolitana de Estocolmo en 2008. Aproximadamente la mitad de todos los pacientes elegibles para la resección podrían tratarse potencialmente con ablación.

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio de cohorte prospectivo multicéntrico europeo con correspondencia de puntuación de propensión por número de tumores, edad, sexo y respuesta a la quimioterapia (sin quimioterapia - respuesta/enfermedad estable - progresión).

Los pacientes con metástasis hepáticas colorrectales se evalúan en una conferencia multidisciplinaria hepática semanal y se decide una estrategia de tratamiento. En este proceso de decisión, a los pacientes que son resecables y que tienen tumores de 30 mm o menos y no más de 5 en número, y considerados tanto resecables como resecables, se les ofrecerá tratamiento con una estrategia ablativa utilizando dispositivos de ablación por microondas y dirigidos de última generación. Durante la fase de inclusión del estudio, que puede ser secuencial o con semanas específicas durante el año (una en dos/tres/cuatro/cinco según las consideraciones locales), todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión deben ingresarse en la base de datos. Todas las ablaciones se realizarán con orientación por TC asistida por computadora (Cascination AG, Bern, Ch) que permite la documentación y evaluación precisas de imágenes del tumor, la colocación del dispositivo de ablación y las zonas de ablación resultantes. Se permite la repetición de la ablación y se exige una nueva discusión de la conferencia del equipo multidisciplinario (MDT) con la pérdida del control de la enfermedad.

Las características del paciente y los parámetros relacionados con el procedimiento se registrarán y el resultado se medirá como supervivencia general a los tres años mediante un análisis de supervivencia. Los resultados secundarios serán el estado del tumor (intervalo libre de enfermedad), las complicaciones, las tasas de recurrencia local, la precisión en la colocación del dispositivo ablativo, los análisis de los volúmenes de ablación, la duración de la hospitalización y la necesidad adicional de tratamiento con ablaciones o resecciones.

El tratamiento con quimioterapia será el que se decida en el MDT y con el mismo protocolo que se utiliza con el tratamiento neoadyuvante o adyuvante con resección quirúrgica.

Los pacientes darán su consentimiento informado antes de entrar en el estudio.

Los datos del paciente se almacenarán en un servidor seguro protegido por contraseña con el software Red-cap perteneciente al Instituto Karolinska en el Hospital Danderyd. Los datos de procedimiento se almacenarán junto con series de imágenes descargadas directamente desde el dispositivo de puntería de ablación al Centro Artorg de la Universidad de Berna, responsable de los análisis de datos volumétricos y de precisión en el estudio.

El reclutamiento de pacientes será principalmente del área metropolitana de Estocolmo. Todo el tratamiento de los pacientes suecos se realizará en el Hospital Danderyd, Estocolmo, Suecia.

Un segundo centro estará en Inselspital en Berna, Suiza, y un tercero en Groningen en los Países Bajos.

Con una tasa de inclusión óptima, el estudio habrá reclutado a los pacientes necesarios en el plazo de un año.

MARCO DE TIEMPO 1 de septiembre: finalización del protocolo y envío a la junta de ética Noviembre de 2015: ¿Inicio de la inclusión? ¿Noviembre de 2017?: Inclusión completa 2018: Publicación de datos específicos de la intervención, como flujo de trabajo, precisión y volúmenes de ablación.

2020: seguimiento de tres años terminado y archivos cerrados para el estudio principal 2021: publicación de resultados 2023: evaluación y publicación de datos de supervivencia a 5 años 2028: evaluación y publicación de datos de supervivencia a 10 años. Base de datos finalmente cerrada.