Mikrobølgeablasjon versus reseksjon for resektable kolorektale levermetastaser (MAVERRIC)

BAKGRUNN

Kirurgi Kirurgisk reseksjon av operable kolorektale levermetastaser er gjeldende gullstandard. Med fremskritt innen kirurgiske teknikker og teknologi er 3-års overlevelsesraten for denne gruppen pasienter nå i området 60 % [1] der overlevelsen uten reseksjon er praktisk talt ikke-eksisterende. Palliativ kjemoterapi kan forlenge overlevelsen i 12-24 måneder, men svært sjelden mye mer enn dette [2].

Operasjon avgjøres av den generelle helsetilstanden til pasienten, den globale leverfunksjonen og tumorassosierte faktorer som antall, størrelse og distribusjon av levermetastaser.

Det er uvanlig å diskvalifisere kirurgi på grunn av den generelle helsen til pasienten, men er noen ganger en realitet med høy alder og alvorlige komorbiditeter.

Kombinasjonen av størrelse, antall og distribusjon av levermetastaser bestemmer omfanget av reseksjonen og dermed størrelsen på leveren som blir igjen etter operasjonen. Dette er en kritisk faktor da postoperativ leversvikt ofte er dødelig. Med en ellers frisk lever kan ca. 75 % av parenkymet resekseres og de resterende 25 % vil innen et år ha regenerert slik at det totale levervolumet er rundt 80-90 % av den opprinnelige leveren [3].

Denne regenererende kapasiteten brukes til å gjøre komplekse reseksjoner i etapper, der ved å manipulere en i utgangspunktet liten leverrest til en tilstrekkelig størrelse for overlevelse.

Leverkirurgi kommer imidlertid med en pris. For små lokale reseksjoner og laparoskopiske mindre hepatektomier er morbiditeten ved kirurgi 20-30 %, og en fjerdedel er alvorlig. For større og komplekse prosedyrer er morbiditeten 40-50 % med samme andel alvorlige komplikasjoner som krever ytterligere kirurgisk inngrep eller død [4]. Med avansert pasientstøtte og toppmoderne kirurgisk teknikk, er dødeligheten etter operasjon liten, typisk i området 1-2 %.

Pasientene tilbringer 5-14 dager på sykehus og er uføre ​​i en måned eller to etter åpen operasjon, betydelig mindre etter laparoskopisk kirurgi hvor pasienten vanligvis kan reise hjem etter 2-7 dager på sykehus og med tidlig tilbakevending til normal fysisk aktivitet innen to uker.

En annen faktor å ta i betraktning er hyppigheten av leverresidiv. Etter reseksjon vil 50-80 % av pasientene få nye levermetastaser [5]. Med tidligere større reseksjoner blir valget mellom følgende kirurgiske strategier mer begrenset.

Ablasjoner Lokale ablasjonsteknikker har utviklet seg fra lokal injeksjon av cytotoksiske midler som etanol og eddiksyre til termiske ablasjoner med frysing av vevet eller oppvarming med radiofrekvensenergi, laserstråler eller mikrobølgeenergi. Ablasjoner kan også gjøres ved å ødelegge cellemembraner med elektrisitet i korte intense utbrudd, den irreversible elektroporasjonsteknikken, forårsake lokal celledød med svært lite varme og dermed bevare kollagenstrukturer og andre omkringliggende proteiner, noe som vil resultere i patenterte kar, gallekanaler og nerver slirer [6].

De ablative prosedyrene har to kritiske punkter; riktig lokalisering av energien og riktig mengde energi. Ablasjon på feil sted vil redusere effekten og en feil størrelse på ablasjonen.

Målretting av lesjoner har forbedret seg med dataassistert målretting og fusjon av radiologiske modaliteter slik at så mye informasjon som mulig kan brukes i plassering av energikilden. Perkutan ultralydmålretting har inntil nylig vært den vanligste metoden for å plassere ablasjonsutstyr i leverlesjoner. Lokale tilbakefallsrater på 20-30 % rapporteres vanligvis med denne tilnærmingen. Med nyere sammensmeltede og dataassisterte teknikker er den lokale residivraten ofte oppgitt til å være rundt 5-10 % [7].

Hovedbegrensningen med ablative teknikker er størrelsen på lesjonene. Mange studier har vist et godt resultat med lesjoner mindre enn 30 mm i diameter og økende tilbakefallsfrekvens med større lesjoner. En enkelt ablasjon kan vanligvis bare være opptil 40-50 mm i diameter. Større lesjoner kan behandles med flere applikasjoner, men geometriene til eggformede ablasjoner i uregelmessige svulster gjør komplette ablasjoner vanskelig.

Å ødelegge lesjoner med ablative teknikker skåner leverparenkym og gjør det mulig å behandle pasienter som ikke er resekterbare i situasjoner med flere lesjoner som involverer alle eller de fleste leversegmentene. Denne tilnærmingen har i stor grad økt overlevelsen hos denne pasientgruppen. Sparing av upåvirket leverparenkym øker også fleksibiliteten når det er leverresidiv av metastatisk sykdom. Dette skjer hos opptil 50 prosent av pasientene etter lokale reseksjoner og ablasjoner og hos en tredjedel av pasientene etter større hepatektomier og med en fokusert ablativ tilnærming kan mer fungerende leverparenkym reddes og mulighetene for behandling av residiv er bredere.

Lesjoner kan målrettes med en perkutan tilnærming ved bruk av ultralyd smeltet sammen med magnetisk resonansavbildning eller datatomografi, eller i CT med veiledningsteknikker, eller laparoskopisk om nødvendig. Svært sjelden er det nødvendig med en åpen tilnærming.

Det betyr at pasienter vanligvis går hjem samme dag eller dagen etter behandling og har kommet tilbake til normale fysiske aktiviteter innen en uke.

Sykelighet er i området 10 %, mens en fjerde er alvorlige komplikasjoner som krever en form for intervensjon. Dødeligheten er vanligvis svært lav og under 1 %.

Lokale termiske ablasjoner har vist seg å være lik reseksjoner i behandlingen ved hepatocellulært karsinom når lesjonene er mindre enn 30 mm store. Disse dataene kommer fra retrospektive analyser av enkeltsenteropplevelser og er som sådan av lav vitenskapelig bevisgrad [8,9].

Hensyn til studiedesign Det har ikke vært noen veldrevet randomisert studie som sammenligner en ablativ strategi med et resektivt. Å gjøre en randomisert studie uten mindreverdighet med tilstrekkelig kraft vil trenge opptil tusen pasienter i hver gruppe, og dermed gjøre denne studien praktisk talt umulig å gjennomføre. En måte å komme rundt på er å bruke tilbøyelighetsscoreteknikker for å sammenligne saker med kontroller. Etterforskerne har godt dokumenterte kontroller i det svenske leverregisteret som tillater tilbøyelighetsscore-matching av dataene.

Med dette designet vil kun 100 pasienter måtte behandles, slik det er beregnet med en kraftberegning med overlevelseskurver etter resektiv behandling med kolorektale levermetastaser. Data ble hentet fra "Livermet survey", en online prospektiv database med mer enn 25 000 hepatektomier for tykktarmskreft i 69 land. Data for en første reseksjon av en enkelt metastase mindre enn 30 mm (best case scenario) ble hentet ut og overlevelseskurver beregnet. Med en non-inferioritetsantagelse, med en potens på 90 % og non-inferioritetsgrensen som ikke var dårligere enn 5 % reduksjon i 3-års overlevelse, ble en prøvestørrelse på 100 beregnet, se figuren nedenfor.

KLINISKE OG ØKONOMISKE KONSEKVENSER Hvis studieoppgaven holder, vil det ha stor innvirkning på behandlingen av kolorektale levermetastaser der omtrent halvparten kan behandles med en minimal invasiv og lavkomplikasjonsablasjonsstrategi, noe som i stor grad reduserer pasientsykelighet og øker mulighetene for videre behandlingsmodaliteter. ved svulstresidiv i leveren. Med mye kortere sykehusopphold og sykefravær er det et stort potensial for store besparelser i helserelaterte kostnader for helsetjenesteytere.

Fra Engstrand et al. I manuskript. Dette viser fordelingen av 272 levermetastaser fra tykktarmskreft blant en populasjonsbasert kohort på 1032 pasienter som ble diagnostisert med den primære i Stockholm-området i 2008. Omtrent halvparten av alle pasienter som er kvalifisert for reseksjon kan potensielt behandles med ablasjon.

STUDIEDESIGN Europeisk multisenter prospektiv kohortstudie med propensity score matching for antall eller svulster, alder, kjønn og respons på kjemoterapi (ingen kjemoterapi - respons/stabil sykdom - progresjon).

Pasienter med kolorektale levermetastaser blir evaluert på en ukentlig multidisiplinær leverkonferanse og en behandlingsstrategi fastsettes. I denne beslutningsprosessen vil pasienter som er resekterbare og har svulster på 30 mm eller mindre og ikke mer enn 5 i antall, og som anses som både ablasjons- og resekterbare, bli tilbudt behandling med en ablativ strategi ved bruk av toppmoderne målrettings- og mikrobølgeablasjonsutstyr. Under studiens inklusjonsfase, som kan være sekvensiell eller med spesifikke uker i løpet av året (én av to/tre/fire/fem avhengig av lokale hensyn), må alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene legges inn i databasen. Alle ablasjoner vil bli utført med dataassistert CT-målretting (Cascination AG, Bern, Ch) som muliggjør nøyaktig bildedokumentasjon og evaluering av svulst, plassering av ablasjonsutstyr og resulterende ablasjonssoner. Gjentatt ablasjon er tillatt og en ny tverrfaglig teamkonferanse (MDT) diskusjon er pålagt med tap av sykdomskontroll.

Pasientkarakteristikker og prosedyrerelaterte parametere vil bli registrert og utfall målt som total overlevelse etter tre år ved bruk av overlevelsesanalyse. Sekundære utfall vil være tumortilstand (sykdomsfritt intervall), komplikasjoner, lokale residivrater, nøyaktighet ved plassering av ablasjonsapparat, analyser av ablasjonsvolumer, liggetid og videre behov for behandling med ablasjoner eller reseksjoner.

Behandling med kjemoterapi vil være som bestemt ved MDT og med samme protokoll som brukes ved neoadjuvant eller adjuvant behandling med kirurgisk reseksjon.

Pasienter vil gi sitt informerte samtykke før de går inn i studien.

Pasientdata vil bli lagret på en sikker passordbeskyttet server med Red-cap programvare tilhørende Karolinska Institutet ved Danderyd sykehus. Prosedyredata vil bli lagret sammen med bildeserier som lastes ned direkte fra ablasjonssikteapparatet til Artorg Center ved Universitetet i Bern, ansvarlig for volumetriske og presisjonsdataanalyser i studien.

Pasientrekruttering vil primært være fra storstockholmsområdet. All behandling av svenske pasienter vil skje ved Danderyd Hospital, Stockholm, Sverige.

Et andre senter vil være på Inselspital i Bern, Sveits, og et tredje i Groningen i Nederland.

Med en optimal inkluderingsrate vil studien ha rekruttert de nødvendige pasientene innen ett år.

TIDSRAMME 1. september: ferdigstillelse av protokoll og innsending til etikkstyret November 2015: Start inkludering november 2017?: Inkludering fullført 2018: Publisering av intervensjonsspesifikke data som arbeidsflyt, presisjon og ablasjonsvolumer.

2020: Tre års oppfølging avsluttet og filer stengt for hovedstudie 2021: Publisering av resultater 2023: Evaluering og publisering av 5-års overlevelsesdata 2028: Evaluering og publisering av 10-års overlevelsesdata. Databasen er endelig stengt.