新たに診断された WHO グレード IV の悪性神経膠腫に対する EGFRvIII CAR T 細胞 (ExCeL)
リンパ球減少症中に新たに診断された GBM 患者のための EGFRvIII キメラ抗原受容体 (CAR) 遺伝子改変 T 細胞
助成金の終了に伴い、本研究への登録は早期に終了しましたのでご注意ください。
新たに診断された、WHO グレード IV の悪性神経膠腫の適格な対象者は、脳腫瘍を除去するための手術後に登録されました。 その後、テモゾロミド (TMZ) による標準治療 (SOC) 放射線療法 (RT) を開始する前に、治験薬である上皮成長因子バリアント III キメラ抗原受容体 (EGFRvIII CAR) T 細胞を生成するための細胞を採取するための白血球搬出術を受けました。 TMZ を使用した SOC RT が完了すると、被験者は RT 後の脳画像評価のために戻り、安定していれば、RT 後の TMZ サイクルを開始しました。 患者は、用量漸増コホートに注入されたEGFRvIII CAR T細胞を投与される前に、最大3サイクルの用量増強TMZを受けました。 サイクル間の 1 か月の遅延の後、被験者は TMZ の RT 後のサイクルを再開し、SOC に従って血液検査と脳画像で監視されました。
容認できない毒性の可能性をより正確に推定し、111 を使用して EGFRvIII CAR T 細胞を追跡するために、用量漸増コホートで最大耐量 (MTD) に達した時点で、12 人の被験者の拡張コホートが最初に計画されました。インジウム (111In) 標識。 コンピューター断層撮影 (CT) は、注入後 1、2、および 3 日目に計画され、脳内 (IC) 局在を決定しました。
調査の概要
詳細な説明
助成金の終了に伴い、本研究への登録は早期に終了しましたのでご注意ください。
同意後、被験者は用量漸増コホートに登録されました。 患者は、RTおよび同時TMZを開始する前に、EGFRvIII CAR T細胞の生成のために末梢血単核細胞（PBMC）を採取するために白血球除去を受けます。 患者のPBMCからT細胞を分離し、形質導入してCARを発現させた。 簡単に説明すると、PBMC をムロモナブ分化クラスター 3 (CD3) (OKT3)、抗 CD3 モノクローナル抗体 (mAb) で刺激し、RetroNectin® コーティング プレートに形質導入しました。 形質導入細胞は、インターロイキン-2 (IL-2) で 14 日間増殖させました。
その後、患者は標準治療の RT と同時 TMZ を完了しました。 標準治療の放射線およびTMZ後に適格性を維持した患者は、28日サイクルのうち21日間、50～100mg/m^2/日のTMZを最大3サイクル受けました。これは、標準的な線量強化(DI)TMZレジメンです。 CAR 特異的 T 細胞が放出基準を満たさない場合、患者は CAR 治療の前に中止され、交換されました。
DI TMZの最後の投与から少なくとも48時間後、総投与量のEGFRvIII CAR T細胞を静脈内に送達した。 研究の用量漸増部分で目標とする割り当てられた用量を満たすのに十分なCAR特異的T細胞を生成できなかった場合、患者は利用可能なCAR特異的T細胞を使用してより低い事前定義された用量レベルで治療され、交換されました割り当てられた高用量で。 投与された用量は、利用可能な十分なCAR特異的T細胞がある最高の定義された用量レベルでした。 拡大されたコホート内で、MTD 用量を満たすのに十分な CAR 特異的 T 細胞を生成できなかった場合、利用可能なすべての T 細胞が投与されます。
EGFRvIII CARの注入後、免疫モニタリング用の血液サンプルが、注入の1、5、および10日後に採取され、その後1、3、および6か月、その後は進行（または死亡または接触喪失）まで毎年行われました。 3 か月、6 か月、および毎年の免疫モニタリングのための再来院は、SOC クリニックの来院と一致しました。 食品医薬品局 (FDA) に従って、3、6、および 12 か月の SOC 診療所訪問中に、レプリケーション コンピテント レトロウイルス (RCR) ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) のために血液も採取されました。 最後に、サイトカイン放出症候群 (CRS) の評価のための血液を、細胞注入前、注入の 1 時間後および 4 時間後、1、2、5、10 日目、および 1 か月目に採取しました。 CRS の測定値には、IL-2、IL-6、腫瘍壊死因子アルファ (TNFα)、インターフェロン (IFN) ガンマ、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF)、および C 反応性タンパク質 (CRP) が含まれます。
患者は、EGFRvIII CAR T細胞注入の1か月後に診療所に戻り、最初の5日間サイクルで150～200 mg/m^2/日、続いて200 mg/m^のSOC 5日間TMZのサイクルについて評価されました。治療する腫瘍専門医ごとに、28日ごとに2回/日、5日間。 これにより、DI TMZ の最後のサイクルと 5 日間 TMZ の最初のサイクルの間に 30 日を超える遅延が生じました。
臨床的禁忌がない限り、腫瘍の進行は組織学的に記録され、腫瘍の進行ではなく潜在的な毒性または治療反応を示す可能性のある、X線または臨床的変化として現れる炎症反応を除外しました。 組織が Duke Brain Tumor Center Biorepository から取得された場合、組織学的に腫瘍の進行を確認し、腫瘍部位での免疫細胞浸潤および EGFRvIII 抗原の回避を評価するために使用されました。 患者は、腫瘍の進行時に追加の補助療法を受ける資格があります。
新たに診断された GBM 患者における CAR 特異的 T 細胞治療の MTD を推定するために、古典的な「3+3」研究デザインが計画されました。 #1: 4.5 x 10^6/kg、#2: 1.5 x 10^7/kg、#3: 4.5 x 10^7/kg、#4: 1.5 x 10^8 の 4 つの用量レベルが考慮されました。 /kg。 最低用量レベルから始めて、各用量レベルで 3 ～ 6 人の被験者のコホートが作成されます。 患者が用量制限毒性（DLT）を経験せずに CAR 治療後の最初の 4 週間にフォローアップできなかった場合、その患者は DLT の決定のために評価可能とは見なされず、交換されます。 MTD は、CAR 治療後の 4 週間の観察期間中に 6 人中 1 人以下の患者が DLT を経験した最高用量レベルと見なされました。 助成金の資金提供が終了したため、最初の用量レベルで登録されたのは 3 人の患者コホートのみでした。
許容できない毒性の確率をより正確に推定するために、EGFRvIII CAR T 細胞の MTD で 12 人の患者の拡張コホートが計画されました。 このコホートでは、分布を追跡するために 111In で放射標識された細胞が使用されます。 簡単に言うと、CAR をカウントし、リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) に再懸濁します。 4-6x10^8 細胞は合計 500 microCi の 111In で標識されます。 細胞を洗浄し、冷ＣＡＲと混合して、所望の細胞用量を達成する。 標識された CAR は、外来骨髄移植 (BMT) ユニット内で静脈内カテーテルを介して患者に注入されます。 111In 標識 EGFRvIII CAR の分布は、シンチグラフィーを使用して、注入後 1、2、および 3 日で評価されます。 補助金の資金提供が終了したため、拡大コホートへの登録はありませんでした。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center at Duke
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 年齢 18～80歳
- -組織病理学的に証明された、新たに診断されたテント上神経膠芽腫または神経膠肉腫（世界保健機関[WHO]グレードIV）
- Karnofsky Performance Status（KPS）スコア≧70
- ターゲット抗原である EGFRvIII の存在は、免疫組織化学 (IHC) またはポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって腫瘍組織で確認する必要があります。
血液学:
- -絶対好中球数（ANC）≧1000/mm^3 フィルグラスチムのサポートなし
- 血小板数≧100,000/mm^3
- -ヘモグロビン≥8.0 g / dl（ヘモグロビンの適格レベルは輸血で到達する可能性があります）
化学：
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の2.5倍以下
- クレアチニン≤1.6mg/dl
- 総ビリルビン≦1.5mg/dl
除外基準:
- 妊娠中、授乳中、または効果的な避妊法を実践したくない患者
- -ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸（gd-DTPA）に対する既知の潜在的にアナフィラキシーアレルギー反応のある患者
- 肥満または体内に特定の金属（具体的にはペースメーカー、輸液ポンプ、金属製の動脈瘤クリップ、金属製のプロテーゼ、関節、ロッド、またはプレート)
- -脳幹、小脳、または脊髄に腫瘍の証拠がある患者、または軟膜疾患の証拠がある患者
- -治療を必要とする活動性感染症または原因不明の熱性（> 101.5 F）の病気
- -既知の自己免疫疾患、免疫抑制性疾患、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（すなわち、既知のHIVまたはC型肝炎）
- 重度の心疾患や肺疾患など、不安定または重度の合併症のある患者
- -放射線手術、小線源治療、グリアデル移植、または放射性標識モノクローナル抗体の既往歴のある患者
- -神経膠腫に対する以前の抗腫瘍療法（ステロイド以外）
- TMZアレルギー
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：EGFRvIII CAR T細胞
4 つの用量レベルの用量漸増コホートが考慮されます: #1: 4.5 x 10^6/kg、#2: 1.5 x 10^7/kg、#3: 4.5 x 10^7/kg、および #4: 1.5 x 10^8/kg。
用量レベル 1 から開始して、各用量レベルで 3 ～ 6 人の被験者のコホートが作成されます。
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薬の名前は、CAR遺伝子改変T細胞または略してEGFRvIII CARsです。
アクションのクラスは生物学的であり、アクションのメカニズムは細胞毒性です。
原薬は、腫瘍特異抗原である EGFRvIII に対するキメラ抗原受容体 (CAR) をコードするレトロウイルスベクターで形質導入された自己 T 細胞です。
EGFRvIII CAR は、GBM 腫瘍特異抗原 EGFRvIII を認識する CAR を発現するために GBM 患者から ex vivo で採取された遺伝子操作された T 細胞であり、EGFRvIII は GBM のサブセットで発現するが、退行を媒介する目的で正常なヒト組織では発現しない彼らの腫瘍の。
患者の CAR は、拡張コホートにおける相関研究のために 111In で放射性標識されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐用量
時間枠：12～18ヶ月
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この「3+3」フェーズ I 試験の主な目的は、新たに診断された WHO グレード IV の悪性神経膠腫患者における EGFRvIII CAR T 細胞の単回 IV 注入の MTD を決定することです。
形質導入細胞/kg に基づいて 4 つの用量レベルが考慮されました: #1: 4.5 x 10^6/kg、#2: 1.5 x 10^7/kg、#3: 4.5 x 10^7/kg、および #4 : 1.5 x 10^8/kg.
MTD は、CAR 注入後 4 週間に 3 ～ 6 人の患者のうち 1 人以下が用量制限毒性を経験する最高用量レベルです。
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12～18ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）を経験した患者数
時間枠：12～18ヶ月
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DLT は、EGFRvIII CAR に少なくとも (おそらく、おそらく、または確実に) 起因する任意の期間のグレード IV のイベント、または少なくとも (おそらく、おそらく、または確実に) EGFRvIII CAR に起因するグレード III の毒性として定義されます。 4週間以内には元に戻せません。
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12～18ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：David Ashley, MBBS, FRACP, PhD、Duke University Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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