EGFRvIII CAR T-celler til nydiagnosticeret WHO Grad IV malignt gliom (ExCeL)

Bemærk venligst, at tilmeldingen til denne undersøgelse ophørte tidligt på grund af udløbet af bevillingen.

Efter samtykke blev forsøgspersoner indskrevet i dosis-eskaleringskohorter. Patienterne vil gennemgå leukaferese for at høste perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) til generering af EGFRvIII CAR T-celler før påbegyndelse af RT og samtidig TMZ. T-celler blev isoleret fra patientens PBMC'er og transduceret til at udtrykke CAR. Kort fortalt blev PBMC'er stimuleret med Muromonab-cluster of differentiation 3 (CD3) (OKT3), et anti-CD3 monoklonalt antistof (mAb) og transduceret på RetroNectin® coatede plader. Transducerede celler blev ekspanderet i interleukin-2 (IL-2) i 14 dage.

Patienterne afsluttede derefter standardbehandling RT og samtidig TMZ. Patienter, der forblev kvalificerede efter standardbehandlingsstråling og TMZ, modtog op til 3 cyklusser af TMZ ved 50-100 mg/m^2/dag i 21 dage af 28 dages cyklusser, som er standard dosisintensiveret (DI) TMZ-regimen. Hvis de CAR-specifikke T-celler ikke opfyldte frigivelseskriterier, blev patienten trukket tilbage før CAR-behandling og erstattet.

Mindst 48 timer efter den sidste dosis af DI TMZ blev den samlede dosis af EGFRvIII CAR T-celler leveret intravenøst. Hvis der ikke kunne genereres tilstrækkelige CAR-specifikke T-celler til at opfylde den målrettede tildelte dosis inden for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen, var patienten blevet behandlet ved et lavere foruddefineret dosisniveau ved hjælp af tilgængelige CAR-specifikke T-celler og erstattet i den tildelte højere dosis. Den administrerede dosis ville have været det højest definerede dosisniveau, for hvilket der er tilstrækkelige CAR-specifikke T-celler tilgængelige. Inden for den udvidede kohorte, hvis tilstrækkelige CAR-specifikke T-celler ikke kunne genereres til at opfylde MTD-dosen, ville alle tilgængelige T-celler blive administreret.

Efter infusion af EGFRvIII CAR'er blev der udtaget blodprøver til immunovervågning 1, 5 og 10 dage efter infusionen, derefter 1, 3 og 6 måneder, derefter årligt indtil progression (eller død eller mistet kontakt). Genbesøgene til immunmonitorering efter 3 måneder, 6 måneder og årligt faldt sammen med SOC-klinikbesøg. Der blev også taget blod for replikationskompetent retrovirus (RCR) polymerasekædereaktion (PCR) ifølge Food and Drug Administration (FDA) efter 3, 6 og 12 måneder under SOC-klinikbesøg. Til sidst blev blod til evaluering af cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) udtaget før celleinfusion, 1 og 4 timer efter infusion og på dag 1, 2, 5, 10 og efter en måned. Målinger for CRS inkluderede IL-2, IL-6, Tumor Necrosis Factor alfa (TNFα), interferon (IFN) gamma, Granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og C-reaktivt protein (CRP).

Patienterne vendte tilbage til klinikken en måned efter EGFRvIII CAR T-celleinfusionen for at blive evalueret for cyklusser af SOC 5-dages TMZ ved 150-200 mg/m^2/dag i den første 5-dages cyklus, efterfulgt af 200 mg/m^ 2/dag i 5 dage hver 28. dag pr. behandlende onkolog. Dette resulterede i en forsinkelse på >30 dage mellem den sidste cyklus af DI TMZ og den første cyklus af 5-dages TMZ.

Tumorprogression blev dokumenteret histologisk, medmindre der var kliniske kontraindikationer, for at udelukke inflammatoriske responser, der viste sig som radiografiske eller kliniske ændringer, som kunne indikere en potentielt toksisk eller terapeutisk respons og ikke tumorprogression. Hvis væv blev opnået gennem Duke Brain Tumor Center Biorepository, blev det brugt til at bekræfte tumorprogression histologisk og til at vurdere immunologisk celleinfiltration og EGFRvIII-antigenudslip på tumorstedet. Patienter ville være berettiget til yderligere adjuverende terapi på tidspunktet for tumorprogression.

Et klassisk "3+3" studiedesign var planlagt til at estimere MTD for CAR-specifik T-cellebehandling blandt patienter med nyligt diagnosticeret GBM. Fire dosisniveauer skulle tages i betragtning: #1: 4,5 x 10^6/kg, #2: 1,5 x 10^7/kg, #3: 4,5 x 10^7/kg og #4: 1,5 x 10^8 /kg. Begyndende med det laveste dosisniveau vil der blive samlet kohorter på 3-6 forsøgspersoner ved hvert dosisniveau. Hvis en patient gik tabt til opfølgning i løbet af de første 4 uger efter CAR-behandling uden at opleve en dosisbegrænsende toksicitet (DLT), blev patienten ikke anset for evaluerbar til bestemmelse af DLT og ville blive erstattet. MTD blev anset for at være det højeste dosisniveau, hvor ≤1 ud af 6 patienter oplevede DLT i løbet af den 4-ugers observationsperiode efter CAR-behandling. Kun 3-patient kohorte blev tilmeldt det første dosisniveau på grund af tilskudsfinansieringens ophør.

En udvidet kohorte på 12 patienter blev planlagt ved MTD af EGFRvIII CAR T-celler for at opnå et mere præcist estimat af sandsynligheden for uacceptabel toksicitet. Denne kohorte ville have cellerne radiomærket med 111In for at spore deres distribution. Kort fortalt ville CAR'er være blevet talt og resuspenderet i phosphatbufret saltvand (PBS). 4-6x10^8 celler ville blive mærket med i alt 500 mikroCi 111In. Cellerne ville blive vasket og blandet med kolde CAR'er for at opnå den ønskede celledosis. De mærkede CAR'er ville blive infunderet i patienten gennem et intravenøst ​​kateter i den ambulante knoglemarvstransplantationsenhed (BMT). Fordeling af 111In-mærkede EGFRvIII CAR'er vil blive evalueret 1, 2 og 3 dage efter infusion ved brug af scintigrafi. Der var ingen tilmelding på den udvidede årgang på grund af, at bevillingen ophørte.