難治性クローン病に対する自家幹細胞移植
難治性クローン病に対する移植後の超低用量IL-2による自家造血幹細胞移植のパイロット研究
クローン病は腸の「自己免疫」障害です。 この状態では、体自身の免疫システムが腸と戦い、炎症やその他の症状を引き起こします. クローン病を制御するために通常使用される薬（ステロイド、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、インフリキシマブなどの抗体などの薬）に抵抗性の（反応しない）患者は、この研究への参加を検討することができます。
この研究では、研究者は、「欠陥のある免疫システム」を薬で一掃 (切除) し (免疫切除)、患者自身の保存幹細胞 (以前に収集されたもの) を戻すことを計画しています。 ) 幹細胞移植 (ASCT)。 新しい免疫システムが幹細胞から再び再生すると、「欠陥のある」免疫細胞が再び戻ってこないことが期待され、クローン病の症状からの寛解につながる腸と戦わない. したがって、この治療の目的は、免疫システムをリセットまたは再プログラムして、患者自身の体と戦わないようにすることです。
現在、小児および若年成人におけるこの処置の試験および経験はほとんどありません。 成人患者における ASCT 手術の利点を示した研究がいくつかあります。 一部の患者では、効果が 1 ～ 5 年間持続しました。しかし、参加者の 5 人に 1 人 (20%) は、ASCT の 5 年後でもクローン病の薬を服用していませんでした。 残りの 80% は再び投薬が必要になりましたが、ほとんどの場合、病気の管理が改善されました。
ASCT の長期転帰を潜在的に改善するために、研究者は、IL-2 (アルデスロイキン) と呼ばれる別の薬を (成人研究で使用されたものに加えて) 追加しています。 ASCT 後 6 週間、非常に低用量で皮膚 (皮下) に投与し、自宅で服用することができます。 低用量の IL-2 は、免疫細胞の自己反応性を低下させる制御性 T 細胞 (Treg) と呼ばれる免疫細胞のタイプを増加させることが知られています。 研究担当医師は、ASCT 後の Treg 集団の増加がクローン病のより良い制御につながる可能性があると考えています。以前の成人試験と比較して、より高い治癒率または長期間の疾患制御です。
したがって、この研究の目標は次のとおりです。
- ASCT が安全に使用でき、難治性クローン病の若年成人に大きな利益をもたらすことができるかどうかを確認すること。
- ASCT 後の IL-2 の追加が安全で効果的かどうかを確認するため。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
クローン病 (CD) は、免疫学的に媒介される慢性疾患であり、再発と寛解の経過をたどります。最も一般的には 20 代または 30 代で発症し、生涯にわたる健康と生活の質の障害を引き起こします。 重症疾患の臨床治療の主力は、5-アミノサリチル酸などの抗炎症薬とコルチコステロイドなどの免疫抑制薬、およびインフリキシマブなどの新しい抗 TNF 抗体の組み合わせです。 現在のところ、いずれの薬も治癒的ではなく、関連する患者のサブセットはこれらの薬理学的アプローチの多くに対して難治性です。
自己幹細胞レスキュー (Autologous HSCT) に続く免疫破壊治療が、この難治性の患者グループで試行され、成功した結果が得られています。 自家 HSCT は、準備レジメンで使用される薬物の直接的な免疫破壊効果によるエフェクター/メモリー T 細胞クローンの根絶を通じて、この自己免疫環境で機能します。注入された幹細胞からの T 細胞の免疫リセット回復クローンをもたらすことにより、自己免疫応答を開始せず、「自己」抗原に耐性があり、T 制御細胞 (Treg、CD4+CD25+) のアップレギュレーションによりFOXP3+ または CD8+ FOXP3+) 移植中のサイトカインマイルの変化による。 Treg の集団の増加は、自己反応性エフェクター T 細胞の活性を制限します。
このパイロット研究は、小児患者に HSCT 後に投与した場合の HSCT および超低用量 IL-2 の実現可能性、安全性、および有効性を確認することを目的として、難治性 CD における自家 HSCT の以前に発表された成人研究の成功を得るために設計されています。そしてヤングアダルト。 非常に低用量の IL-2 は、Treg リンパ球の増殖を増加させ、炎症反応を減少させることが示されています。 したがって、移植後のIL-2の使用は、Treg集団の有意かつ持続的な増加をもたらし、免疫療法後のより持続的な寛解につながる可能性があります。
このパイロットは、小児集団におけるこの治療の「安全性」に焦点を当てます。免疫破壊療法とそれに続く超低用量のIL-2の組み合わせは、CDの子供では研究されていないため、移植関連死亡率（TRM）と重度の毒性（NCI基準によるグレード3の毒性を超える）は、すべての患者で移植後100日間監視され、過剰な毒性またはTRM（> 10％）の場合は中止規則が適用されます。 サイトカインおよび炎症マーカー、免疫再構成および定量的Treg細胞を評価するために、特定の時点で相関研究が行われます。臨床評価は、HSCT後1年間、疾患活動性について行われ、ステロイドを使用しない寛解期間は、この手順の「臨床的有効性」を評価します。
このパイロットの主な目的は、難治性 CD の小児および若年成人における自家 HSCT および IL-2 の実現可能性と利点を確認するための予備的な安全性およびサイトカイン プロファイル データを作成することです。
研究の種類
段階
- フェーズ2
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 12歳以上30歳未満
- -クローン病の確定診断 -小児クローン病活動指数（PCDAI）> 30またはクローン病活動指数（CDAI）> 250 登録前の3か月以内のいずれかで、次のいずれか- i）活動性疾患の内視鏡的証拠が確認された登録前3か月以内の組織学、または ii) 登録前3か月以内の小腸イメージングにおける活動性小腸クローン病の明らかな証拠。
- 難治性クローン病：メルカプトプリンおよび/またはアザチオプリン（チオプリン）、メトトレキサートおよび抗TNF療法による現在または以前の治療に反応しない中等度から重度の疾患。 患者は再発性疾患（すなわち、 > 増悪/年 1 回) または、現在または以前にチオプリン、メトトレキサートおよび抗 TNF 維持療法を受けているか、これらの薬剤に対する不耐性または毒性が明確に示されているにもかかわらず、コルチコステロイド依存性がある。 コルチコステロイドおよび抗TNF療法による導入療法に失敗したため、チオプリンまたはメトトレキサートによる維持療法を受ける資格がない患者も、登録の候補となります。
- -現在の進行中の疾患および問題は、手術に適していないか、短腸症候群を発症するリスクのある患者です。
- 便培養陰性、C. difficile、CMV PCR 陰性（便または結腸生検）。 CMV大腸炎の患者は、抗ウイルス治療の試験を受け、レスポンダーのみが包含の資格があると見なされます。
- -出産の可能性のある女性患者は、動員レジメンを開始する前の2週間以内に、血清妊娠検査が陰性であることが文書化されている必要があります。
- 以前に回腸造瘻術または結腸造設術を受けた患者は、研究に参加することができます。 このグループの患者については、小児 CDAI および CDAI スコアリング法が疾患活動性を代表していない可能性があるため、CD の臨床活動を評価するために医師の全体的な評価が使用されます。
- 膿瘍のある患者は、膿瘍またはその他の重大な感染が解消されたら、登録する資格があります。
除外基準:
- -研究中に妊娠中または適切な避妊を使用したくない-女性が出産可能年齢の場合。
HIV感染。 -臓器機能基準-
- 腎臓: クレアチニンクリアランス < 50 ml/分/1.73m2 （測定または推定）。
- 心臓：マルチゲート放射性核種造影法（MUGA）による左心室駆出率が30％未満、または心エコー図による短縮率が25％未満。
- 肺機能検査：DLCO < 30% または酸素投与中の患者。
- 肝臓: 血清ビリルビン > 3 mg%; AST および ALT > 3x 機関のラボの ULN。
- -少なくとも2つの降圧薬にもかかわらず、制御されていない高血圧（年齢に基づく基準を使用）。
～活動性感染症またはその危険性～
- -現在の膿瘍または重大な活動性感染症（上記の6.2.9を参照）
- 肛門周囲の感染は除外基準ではありません。
-活動性感染症または新生物と一致する異常な胸部X線（CXR）。
- 短い小腸による重度の下痢;小腸が 700 mm 未満であると考えられる患者と、これに起因する下痢は除外されます。
- -中毒性巨大結腸、活動性腸閉塞または腸穿孔の患者。
- 保険支払者の承認の欠如。
- 移植に必要な白血球アフェレーシスからの最小細胞量を収集できません。 これらの患者は、準備療法を受けることから除外されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：幹細胞の動員と白血球除去
幹細胞動員は、シクロホスファミド (CY) 4g/m² (2 日連続で 2g/m2) を使用して達成され、5 日後にフィルグラスチム (G-CSF) 10 mg/kg 注射が行われます。 これは、白血球アフェレーシスの最終日の前日まで毎日行われます。 PBSC は通常、CY 完了の +9 日目から +11 日目の間に収穫されます。 白血球アフェレーシスは、3～8 x106 CD34+細胞/kgの標的細胞用量で実施されます 約1か月後、患者はHSCTを受けます |
シクロホスホミド 2g/m2×2日連続。 フィルグラスチム (G-csf) 10 mcg/kg SC は、CY の最終投与の 5 日後に開始し、最後の白血球除去の前日に終了します。
他の名前：
幹細胞採取当日にアフェレーシスカテーテルを留置します。 白血球アフェレーシスは、体重 1 kg あたり 3 ～ 8 x 106 個の CD34+ 細胞を目標として、連続フロー分離機で実行されます。
他の名前：
薬を開始する前に、中心静脈ラインが配置されます（腕または胸） シクロホスファミド iv: 50 mg/kg を 2 時間にわたって iv Mesna iv (尿保護剤): 36 mg/kg iv 12 時間かけて r-ATG (サイモグロブリン、ジェンザイム): 2.5 mg/kg/用量 iv、-3、-2、-1 日目に 6 時間かけて
他の名前：
（凍結保存および解凍された）末梢血幹細胞（PBSC）の注入は、0日目に行われます。 +5 日目: フィルグラスチム (G-csf) の皮下注射を開始 隔離室に4～5週間入院
他の名前：
IL-2 皮下注射は、ANC が 500/μL を超え、患者が無熱になったら開始します (IL-2 の開始は約 20 日目です)。 患者または親が投与を学び、患者がそれに十分に耐えられるようになると、残りの治療は退院後に自宅で行うことができ、毎週のフォローアップ訪問が行われます。
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
この研究の主要評価項目は、100 日目の TRM (移植関連死亡率) および重度の毒性の発生率によって評価される、自家 HSCT および HSCT 後の低用量 IL-2 の実現可能性と安全性です。
時間枠：移植後1年
|
移植後1年
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
副次評価項目は、クローン病の臨床症状および臨床症状に対する HSCT の効果の評価、すなわち、観察された移植関連合併症の頻度と種類です。
時間枠：移植後1年
|
感染の発生率: CMV の再活性化と疾患、アデノウイルス感染、BK ウイルスの再活性化、EBV PTLD、および侵襲性真菌感染症が推定され、文書化されます。
|
移植後1年
|
協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。