Greffe autologue de cellules souches pour la maladie de Crohn réfractaire
Une étude pilote sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues avec de l'IL-2 à très faible dose après la greffe pour la maladie de Crohn réfractaire
La maladie de Crohn est une maladie « auto-immune » de l'intestin. Dans cette condition, le propre système immunitaire du corps combat son intestin et provoque une inflammation et d'autres symptômes. Les patients qui sont réfractaires (ne répondent pas) aux médicaments habituellement utilisés pour contrôler la maladie de Crohn (médicaments comme les stéroïdes, l'azathioprine, le méthotrexate, le cyclophosphamide et les anticorps comme l'infliximab), peuvent envisager de faire partie de cette étude.
Dans cette étude, les chercheurs prévoient d'éliminer (ablation) le « système immunitaire défaillant » avec des médicaments (immuno-ablation), puis de rendre aux patients les propres cellules souches stockées (qui ont été collectées auparavant) - une procédure appelée autologue (auto- ) greffe de cellules souches (ASCT). Une fois que le nouveau système immunitaire repousse à partir des cellules souches, on espère que les cellules immunitaires "défectueuses" ne reviendront plus et ne combattront pas l'intestin conduisant à une rémission des symptômes de la maladie de Crohn. Le but de ce traitement est donc de réinitialiser ou de reprogrammer le système immunitaire, afin qu'il ne combatte pas le propre corps du patient.
Actuellement, il existe très peu d'essais et d'expériences avec cette procédure chez les enfants et les jeunes adultes. Il y a eu quelques études qui ont montré les avantages de la procédure ASCT chez les patients adultes. Chez certains patients, le bénéfice a duré de 1 à 5 ans ; mais 1 participant sur 5 (20 %) ne prenait pas ses médicaments pour la maladie de Crohn même 5 ans après l'ASCT. Les autres 80 % avaient à nouveau besoin de médicaments, mais dans la plupart des cas avec un meilleur contrôle de la maladie.
Afin d'améliorer potentiellement les résultats à long terme de l'ASCT, les chercheurs ajoutent un autre médicament (en plus de ceux utilisés dans les études sur les adultes) appelé IL-2 (Aldesleukin), qui sera administré sous forme d'injection tous les deux jours sous le cutanée (sous-cutanée) à très faibles doses pendant 6 semaines après l'ASCT et peut être pris à domicile. L'IL-2 à faible dose est connue pour augmenter un type de cellules immunitaires appelées cellules T-régulatrices (Tregs) qui rendent les cellules immunitaires moins réactives à elles-mêmes. Les médecins de l'étude pensent que l'augmentation de la population de Tregs après l'ASCT peut conduire à un meilleur contrôle de la maladie de Crohn - un pourcentage plus élevé de guérisons ou de contrôle de la maladie pendant une plus longue période par rapport aux essais précédents chez l'adulte.
Par conséquent, les objectifs de cette étude sont-
- Pour voir si l'ASCT peut être utilisée en toute sécurité et peut apporter des avantages substantiels chez les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn réfractaire.
- Pour voir si l'ajout d'IL-2 après l'ASCT est sûr et efficace.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La maladie de Crohn (MC) est une maladie chronique à médiation immunologique qui a une évolution récurrente et rémittente, se présentant le plus souvent au cours de la 2e ou 3e décennie et entraînant une altération de la santé et de la qualité de vie tout au long de la vie. Le pilier du traitement clinique des maladies graves est la combinaison d'agents anti-inflammatoires comme les 5-aminosalicyaltes et de médicaments immunosuppresseurs comme les corticostéroïdes et les nouveaux anticorps anti-TNF comme l'infliximab. Aucun des médicaments n'est, à l'heure actuelle, curatif et un sous-ensemble pertinent de patients est réfractaire à bon nombre de ces approches pharmacologiques.
Un traitement immunoablatif suivi d'un sauvetage de cellules souches autologues (GCSH autologue) a été essayé dans ce groupe de patients réfractaires avec des résultats positifs. La HSCT autologue fonctionne dans ce contexte auto-immun grâce à l'éradication des clones de lymphocytes T effecteurs/mémoire en raison d'un effet immuno-ablatif direct des médicaments utilisés dans le régime de préparation ; en conduisant à une réinitialisation immunitaire, les clones de cellules T récupérés à partir des cellules souches infusées ne développent pas de réponse auto-immune et sont tolérants aux antigènes "auto" et, par régulation positive des cellules T régulatrices (Treg, CD4 + CD25 + FOXP3+ ou CD8+ FOXP3+) via un changement de cytokine mileu pendant la greffe. L'augmentation de la population de Tregs limite l'activité des lymphocytes T effecteurs autoréactifs.
Cette étude pilote est conçue pour tirer parti du succès d'études adultes précédemment publiées sur la GCSH autologue dans la MC réfractaire, dans le but de confirmer la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité de la GCSH et de l'IL-2 à ultra faible dose lorsqu'elles sont administrées après la GCSH chez des patients pédiatriques et jeunes adultes. Il a été démontré que l'IL-2 à très faibles doses augmente la prolifération des lymphocytes Treg et diminue la réponse inflammatoire. Par conséquent, l'utilisation d'IL-2 après la greffe entraînera une augmentation significative et persistante de la population de Treg qui peut conduire à des rémissions plus durables après un traitement immunoablatif.
Ce projet pilote se concentrera sur la « sécurité » de ce traitement dans la population pédiatrique. Depuis, cette combinaison de thérapie immuno-ablative suivie d'une dose ultra faible d'IL-2 n'a pas été étudiée chez les enfants atteints de MC, donc la mortalité liée à la greffe (TRM) et une toxicité sévère (> grade 3 selon les critères du NCI) sera surveillée pendant 100 jours post-greffe chez tous les patients et des règles d'arrêt seront appliquées en cas de toxicité excessive ou de TRM (>10%). Des études corrélatives seront réalisées à des moments précis pour évaluer les cytokines et les marqueurs inflammatoires, la reconstitution immunitaire et les cellules Treg quantitatives ; tandis que des évaluations cliniques seront effectuées pendant 1 an après la GCSH pour l'activité de la maladie, période de rémission sans stéroïdes pour évaluer «l'efficacité clinique» de cette procédure.
L'objectif principal de ce projet pilote est de générer les données préliminaires sur l'innocuité et le profil des cytokines pour confirmer la faisabilité et les avantages de la GCSH autologue et de l'IL-2 chez les enfants et les jeunes adultes atteints de MC réfractaire.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 12 et < 30 ans
- Diagnostic confirmé de la maladie de Crohn - Indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique (PCDAI)> 30 ou Indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI)> 250 à tout moment dans les 3 mois précédant l'inscription et l'un des éléments suivants - i) Preuve endoscopique de la maladie active confirmée sur l'histologie dans les 3 mois précédant l'inscription, ou ii) Preuve claire de la maladie de Crohn active de l'intestin grêle sur l'imagerie de l'intestin grêle dans les 3 mois précédant l'inscription.
- Maladie de Crohn réfractaire : maladie modérée à grave qui n'a pas répondu à un traitement actuel ou antérieur par la mercaptopurine et/ou l'azathioprine (thiopurines), le méthotrexate et un traitement anti-TNF. Les patients doivent avoir une maladie récurrente (c.-à-d. > 1 exacerbation/an) ou dépendance aux corticoïdes malgré un traitement d'entretien en cours ou antérieur par thiopurines, méthotrexate et anti-TNF ou démonstration manifeste d'intolérance ou de toxicité à ces médicaments. Les patients qui échouent au traitement d'induction avec des corticostéroïdes et un traitement anti-TNF, et qui ne sont donc pas éligibles pour recevoir un traitement d'entretien avec des thiopurines ou du méthotrexate seront également candidats à l'inscription.
- Maladie active actuelle et problèmes ne pouvant pas être opérés ou patient à risque de développer le syndrome de l'intestin court.
- Culture de selles négative, C. difficile et PCR CMV négative (dans les selles ou la biopsie du côlon). Les patients atteints de colite à CMV recevront un essai de traitement antiviral et seuls les répondeurs seront considérés comme éligibles à l'inclusion.
- Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif documenté dans les 2 semaines précédant le début du régime de mobilisation.
- Les patients ayant déjà subi une iléostomie ou une colostomie peuvent participer à l'étude. Pour ce groupe de patients, l'évaluation globale du médecin sera utilisée pour évaluer l'activité clinique de la MC, car le CDAI pédiatrique et la méthode de notation CDAI peuvent ne pas être représentatifs de l'activité de la maladie.
- Les patients souffrant d'abcès sont éligibles pour s'inscrire une fois que l'abcès ou toute autre infection importante a disparu.
Critère d'exclusion:
- Grossesse ou refus d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude - si une femme est en âge de procréer.
infection par le VIH. -Critères de fonctionnement des organes-
- Rénal : clairance de la créatinine < 50 ml/min/1,73 m2 (mesurée ou estimée).
- Cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche < 30 % par angiographie radionucléide multigated (MUGA) ou fraction de raccourcissement < 25 % par échocardiogramme cardiaque.
- Tests de la fonction pulmonaire : DLCO < 30 % ou patient sous oxygène.
- Hépatique : bilirubine sérique > 3 mg % ; AST et ALT > 3x LSN pour le laboratoire institutionnel.
- Hypertension non contrôlée (selon des critères basés sur l'âge) malgré au moins 2 agents antihypertenseurs.
-Infection active ou risque d'infection-
- Abcès actuel ou infection active significative (voir 6.2.9 ci-dessus)
- L'infection périanale n'est pas un critère d'exclusion, à condition qu'il y ait drainage avec ou sans mise en place de séton.
Radiographie pulmonaire (CXR) anormale compatible avec une infection active ou un néoplasme.
- Diarrhée sévère due à un intestin grêle court ; les patients dont on pense qu'ils ont < 700 mm d'intestin grêle et de diarrhée attribuable à cela seront exclus.
- Patients atteints de mégacôlon toxique, d'occlusion intestinale active ou de perforation intestinale.
- Absence d'approbation de l'assureur.
- Impossible de collecter la dose cellulaire minimale de la leucaphérèse requise pour la greffe. Ces patients seront exclus du traitement préparatif.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Mobilisation des cellules souches et leucaphérèse
La mobilisation des cellules souches sera réalisée en utilisant du Cyclophosphamide (CY) 4g/m² (2g/m2 sur 2 jours consécutifs) suivi 5 jours plus tard par une injection de filgrastim (G-CSF) 10 mg/kg. Cela se fera quotidiennement jusqu'à la veille du dernier jour de leucaphérèse. Les PBSC seront récoltés généralement entre le jour +9 et +11 de la fin du CY. La leucaphérèse sera effectuée à une dose de cellules cibles de 3 à 8 x 106 cellules CD34+/kg Environ 1 mois plus tard, les patients subiront une HSCT |
Cyclophosphomide 2 g/m2 x 2 jours consécutifs. Le filgrastim (G-csf) 10 mcg/kg SC commencera 5 jours après la dernière dose de CY et se terminera la veille de la dernière leupharèse.
Autres noms:
Placement d'un cathéter d'aphérèse le jour de la collecte des cellules souches. La leucaphérèse sera effectuée sur une machine de séparation à flux continu pour cibler 3 à 8 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel.
Autres noms:
Avant de commencer les médicaments, une ligne veineuse centrale sera placée (bras ou poitrine) Cyclophosphamide iv : 50 mg/kg iv en 2 heures Mesna iv (uro-protecteur) : 36 mg/kg iv sur 12 heures r-ATG (thymoglobuline, Genzyme) : 2,5 mg/kg/dose iv pendant 6 heures les jours -3, -2, -1
Autres noms:
La perfusion des cellules souches du sang périphérique (cryopréservées et décongelées) (PBSC) a lieu le jour 0. Jour +5 : début des injections sous-cutanées de Filgrastim (G-csf) Hospitalisation en chambre d'isolement pendant 4-5 semaines
Autres noms:
Les injections sous-cutanées d'IL-2 commenceront une fois que l'ANC est > 500/µL et que le patient est afébrile (le début de l'IL-2 sera d'environ le jour +20) pendant 6 semaines de traitement. Une fois que le patient ou le parent a appris l'administration et que le patient le tolère bien, le reste du traitement peut être administré à domicile après la sortie avec des visites de suivi hebdomadaires.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Le critère d'évaluation principal de l'étude est la faisabilité et l'innocuité de la GCSH autologue et de l'IL-2 à faible dose post-GCSH, évaluées par jour +100 TRM (mortalité liée à la greffe) et l'incidence de la toxicité sévère.
Délai: 1 an après la greffe
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1 an après la greffe
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Les critères d'évaluation secondaires sont des évaluations des effets de la GCSH sur les manifestations cliniques et biologiques de la maladie de Crohn, c'est-à-dire la fréquence et les types de complications liées à la greffe qui ont été observées.
Délai: 1 an après la greffe
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Incidence des infections : réactivation et maladie du CMV, infection à adénovirus, réactivation du virus BK, EBV PTLD et infections fongiques invasives seront estimées et documentées.
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1 an après la greffe
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Gastro-entérite
- Maladies intestinales
- Maladies intestinales inflammatoires
- Maladie de Crohn
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Aldesleukine
- Cyclophosphamide
- Thymoglobuline
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB1100448
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