Autologní transplantace kmenových buněk pro refrakterní Crohnovu chorobu
Pilotní studie autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk s potransplantační ultranízkou dávkou IL-2 pro refrakterní Crohnovu chorobu
Crohnova choroba je „autoimunitní“ onemocnění střev. V tomto stavu tělu vlastní imunitní systém bojuje se střevem a způsobuje zánět a další příznaky. Pacienti, kteří jsou refrakterní (nereagují na léky, které se obvykle používají ke kontrole Crohnovy choroby (léky jako steroidy, azathioprin, metotrexát, cyklofosfamid a protilátky jako infliximab), mohou zvážit účast v této studii.
V této studii vyšetřovatelé plánují vyhladit (ablaci) „vadný imunitní systém“ pomocí léků (imunitní ablace) a poté vrátit pacientům vlastní uložené kmenové buňky (které byly shromážděny dříve) – postup nazývaný autologní (vlastní ) transplantace kmenových buněk (ASCT). Jakmile nový imunitní systém znovu vyroste z kmenových buněk, lze doufat, že se „vadné“ imunitní buňky znovu nevrátí a nebudou bojovat se střevem, což povede k ústupu příznaků Crohnovy choroby. Cílem této léčby je tedy reset nebo přeprogramování imunitního systému tak, aby nebojoval s vlastním tělem pacienta.
V současné době existuje velmi málo pokusů a zkušeností s tímto postupem u dětí a mladých dospělých. Existuje několik studií, které prokázaly přínos procedury ASCT u dospělých pacientů. U některých pacientů benefit trval 1–5 let; ale 1 z 5 (20 %) účastníků neužíval své léky na Crohnovu chorobu ani 5 let po ASCT. Dalších 80 % opět potřebovalo léky, ale ve většině případů s lepší kontrolou onemocnění.
Aby se potenciálně zlepšily dlouhodobé výsledky ASCT, přidávají výzkumníci další lék (kromě těch, které se používají ve studiích pro dospělé) nazvaný IL-2 (Aldesleukin), který bude podáván jako injekce každý druhý den v rámci kožní (subkutánní) ve velmi nízkých dávkách po dobu 6 týdnů po ASCT a lze je užívat doma. Je známo, že nízká dávka IL-2 zvyšuje typ imunitních buněk nazývaných T-regulační buňky (Treg), které činí imunitní buňky méně reaktivními vůči sobě. Lékaři studie se domnívají, že zvýšená populace Tregs po ASCT může vést k lepší kontrole Crohnovy choroby – vyššímu procentu vyléčení nebo kontroly nemoci po delší dobu ve srovnání s předchozími studiemi pro dospělé.
Cílem této studie je proto
- Chcete-li zjistit, zda lze ASCT používat bezpečně a zda může poskytnout významný přínos u mladých dospělých, kteří mají Crohnovu chorobu refrakterní.
- Chcete-li zjistit, zda je přidání IL-2 po ASCT bezpečné a účinné.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Crohnova choroba (CD) je imunologicky zprostředkované chronické onemocnění, které má recidivující a remitentní průběh, nejčastěji se projevuje ve 2. nebo 3. dekádě a způsobuje celoživotní poškození zdraví a kvality života. Základem klinické léčby těžkého onemocnění je kombinace protizánětlivých látek, jako jsou 5-aminosalicyláty, a imunosupresivních léků, jako jsou kortikosteroidy, a novějších anti-TNF protilátek, jako je Infliximab. Žádný z léků není v současnosti kurativní a relevantní podskupina pacientů je vůči mnoha z těchto farmakologických přístupů refrakterní.
U této refrakterní skupiny pacientů byla s úspěšnými výsledky vyzkoušena imunoablativní léčba následovaná záchranou autologních kmenových buněk (Autologous HSCT). Autologní HSCT funguje v tomto autoimunitním nastavení prostřednictvím eradikace efektorových/paměťových klonů T-buněk díky přímému imunoablativnímu účinku léků používaných v preparativním režimu; tím, že vede k imunitnímu resetu, klony T-buněk z infundovaných kmenových buněk nevyvolávají autoimunitní odpověď a jsou tolerantní k „vlastním“ antigenům a díky upregulaci T regulačních buněk (Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ nebo CD8+ FOXP3+) prostřednictvím změny cytokinového mileu během transplantace. Zvýšená populace Tregs omezuje aktivitu samostatně reaktivních efektorových T-buněk.
Tato pilotní studie je navržena tak, aby získala na úspěchu dříve publikovaných dospělých studií autologní HSCT u refrakterní CD, s cílem potvrdit proveditelnost, bezpečnost a účinnost HSCT a ultranízké dávky IL-2 při podávání po HSCT u dětských pacientů a mladí dospělí. Ukázalo se, že IL-2 ve velmi nízkých dávkách zvyšuje proliferaci Treg lymfocytů a snižuje zánětlivou odpověď. Použití IL-2 po transplantaci tedy povede k významnému a trvalému nárůstu populace Treg, což může vést k trvalejším remisím po imunoablativní terapii.
Tento pilotní projekt se zaměří na „bezpečnost“ této léčby u pediatrické populace. Vzhledem k tomu, že tato kombinace imunoablativní terapie následované ultranízkou dávkou IL-2 nebyla u dětí s CD studována, proto úmrtnost související s transplantací (TRM) a těžká toxicita (> toxicita stupně 3 podle kritérií NCI) bude monitorována po dobu 100 dnů po transplantaci u všech pacientů a v případě nadměrné toxicity nebo TRM (>10 %) budou uplatňována pravidla pro zastavení léčby. Ve specifických časových bodech budou provedeny korelační studie za účelem posouzení cytokinových a zánětlivých markerů, imunitní rekonstituce a kvantitativních buněk Treg; zatímco klinická hodnocení budou prováděna 1 rok po HSCT na aktivitu onemocnění, období remise bez steroidů, aby se vyhodnotila „klinická účinnost“ tohoto postupu.
Hlavním cílem tohoto pilotního projektu je generovat předběžná data o bezpečnosti a cytokinovém profilu pro potvrzení proveditelnosti a přínosu autologní HSCT a IL-2 u dětí a mladých dospělých s refrakterní CD.
Typ studie
Fáze
- Fáze 2
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥ 12 a < 30 let
- Potvrzená diagnóza Crohnovy choroby – Pediatrický index aktivity Crohnovy nemoci (PCDAI) >30 nebo Index aktivity Crohnovy nemoci (CDAI) > 250 kdykoli během 3 měsíců před zařazením a kterýkoli z následujících- i) Potvrzený endoskopický důkaz aktivního onemocnění na histologii během 3 měsíců před zařazením, nebo ii) Jasný důkaz aktivní Crohnovy choroby tenkého střeva na zobrazení tenkého střeva během 3 měsíců před zařazením.
- Refrakterní Crohnova choroba: Středně těžké až těžké onemocnění, které nereagovalo na současnou nebo předchozí léčbu merkaptopurinem a/nebo azathioprinem (thiopuriny), metotrexátem a anti-TNF terapii. Pacienti by měli mít recidivující onemocnění (tj. > 1 exacerbace/rok) nebo závislost na kortikosteroidech navzdory současné nebo předchozí udržovací léčbě thiopuriny, methotrexátem a anti-TNF nebo jasným důkazem intolerance nebo toxicity těchto léků. Pacienti, u kterých selže indukční léčba kortikosteroidy a anti-TNF terapií, a proto nejsou způsobilí pro udržovací léčbu thiopuriny nebo methotrexátem, budou také kandidáty pro zařazení.
- Současné aktivní onemocnění a problémy nepřístupné chirurgickému zákroku nebo pacientovi s rizikem rozvoje syndromu krátkého střeva.
- Negativní kultivace stolice, C. difficile a negativní CMV pcr (v biopsii stolice nebo tlustého střeva). Pacienti s CMV kolitidou podstoupí zkušební antivirovou léčbu a pouze pacienti s odpovědí budou považováni za způsobilé pro zařazení.
- Pacientky ve fertilním věku musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test v séru do 2 týdnů před zahájením mobilizačního režimu.
- Do studie mohou vstoupit pacienti s předchozí ileostomií nebo kolostomií. U této skupiny pacientů bude k posouzení klinické aktivity CD použito celkové hodnocení lékaře, protože pediatrická metoda hodnocení CDAI a CDAI nemusí být reprezentativní pro aktivitu onemocnění.
- Pacienti s abscesy jsou způsobilí k zařazení, jakmile abscesy nebo jakákoli jiná významná infekce vymizí.
Kritéria vyloučení:
- Těhotenství nebo neochota používat během studie vhodnou antikoncepci – pokud je žena v plodném věku.
HIV infekce. - Kritéria funkce orgánů-
- Renální: clearance kreatininu < 50 ml/min/1,73 m2 (měřeno nebo odhadováno).
- Srdeční: ejekční frakce levé komory <30 % podle multigované radionuklidové angiografie (MUGA) nebo zkrácení frakce < 25 % podle srdečního echokardiogramu.
- Funkční testy plic: DLCO < 30 % nebo pacient na kyslíku.
- Jaterní: sérový bilirubin > 3 mg%; AST a ALT > 3x ULN pro ústavní laboratoř.
- Nekontrolovaná hypertenze (s použitím kritérií založených na věku) navzdory alespoň 2 antihypertenzivním látkám.
-Aktivní infekce nebo její riziko-
- Současný absces nebo významná aktivní infekce (viz 6.2.9 výše)
- Perianální infekce není vylučovacím kritériem za předpokladu, že existuje drenáž s umístěním setonu nebo bez něj.
Abnormální rentgen hrudníku (CXR) v souladu s aktivní infekcí nebo novotvarem.
- Těžký průjem v důsledku krátkého tenkého střeva; budou vyloučeni pacienti, u nichž se předpokládá, že mají < 700 mm tenkého střeva a průjem, který tomu lze přičíst.
- Pacienti s toxickým megakolonem, aktivní střevní obstrukcí nebo perforací střeva.
- Nedostatek souhlasu plátce pojištění.
- Nelze získat minimální dávku buněk z leukaferézy potřebnou pro transplantaci. Tito pacienti budou vyloučeni z podávání preparativního režimu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Mobilizace kmenových buněk a leukaferéza
Mobilizace kmenových buněk bude dosaženo použitím cyklofosfamidu (CY) 4 g/m² (2 g/m2 ve 2 po sobě jdoucích dnech) a o 5 dní později injekcí filgrastimu (G-CSF) 10 mg/kg. To se bude provádět denně až do dne před posledním dnem leukaferézy. PBSC budou sklizeny obvykle mezi dnem +9 a +11 po dokončení CY. Leukaferéza bude provedena s dávkou cílových buněk 3-8 x106 CD34+ buněk/kg Přibližně o 1 měsíc později pacienti podstoupí HSCT |
Cyklofosfomid 2 g/m2 x 2 po sobě jdoucí dny. Filgrastim (G-csf) 10 mcg/kg SC začne 5 dní po poslední dávce CY a skončí den před poslední leukafarézou.
Ostatní jména:
Umístění aferézního katetru v den odběru kmenových buněk. Leukaferéza bude provedena na kontinuálním průtokovém separátoru s cílem dosáhnout 3-8 x 106 CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti.
Ostatní jména:
Před zahájením léčby bude zavedena centrální žilní linie (paže nebo hrudník) Cyklofosfamid iv: 50 mg/kg iv během 2 hodin Mesna iv (uroprotektivní látka): 36 mg/kg iv po dobu 12 hodin r-ATG (thymoglobulin, Genzyme): 2,5 mg/kg/dávka iv po dobu 6 hodin ve dnech -3,-2,-1
Ostatní jména:
Infuze (kryokonzervovaných a rozmražených) kmenových buněk periferní krve (PBSC) nastává v den 0. Den +5: zahájení subkutánních injekcí Filgrastimu (G-csf). Hospitalizace v izolační místnosti po dobu 4-5 týdnů
Ostatní jména:
IL-2 Subkutánní injekce začnou, jakmile je ANC > 500/µl a pacient je afebrilní (zahájení IL-2 bude přibližně den +20) po dobu 6 týdnů léčby. Jakmile se pacient nebo rodič naučí aplikaci a pacient ji dobře snáší, může být zbytek léčby podáván doma po propuštění s týdenními kontrolními návštěvami.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Primárním koncovým bodem studie je proveditelnost a bezpečnost autologní HSCT a nízké dávky IL-2 po HSCT, jak bylo hodnoceno dnem +100 TRM (úmrtnost související s transplantací) a výskytem závažné toxicity.
Časové okno: 1 rok po transplantaci
|
1 rok po transplantaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sekundárními cílovými body jsou hodnocení účinků HSCT na klinické a laboratorní projevy Crohnovy choroby, tj. četnost a typy pozorovaných komplikací souvisejících s transplantací.
Časové okno: 1 rok po transplantaci
|
Incidence infekcí: bude odhadnuta a zdokumentována reaktivace a onemocnění CMV, infekce adenovirem, reaktivace viru BK, EBV PTLD a invazivní mykotické infekce.
|
1 rok po transplantaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Gastroenteritida
- Střevní nemoci
- Zánětlivá onemocnění střev
- Crohnova nemoc
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antivirová činidla
- Anti-HIV činidla
- Antiretrovirová činidla
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Aldesleukin
- Cyklofosfamid
- Thymoglobulin
Další identifikační čísla studie
- IRB1100448
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Crohnova nemoc
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...UkončenoChronické granulomatózní onemocnění | Zánětlivé onemocnění střev (IBD) | IBD typu Crohn'SSpojené státy