Autolog stamcelletransplantasjon for refraktær Crohns sykdom
En pilotstudie av autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon med ultralavdose IL-2 etter transplantasjon for refraktær Crohns sykdom
Crohns sykdom er en "autoimmun" lidelse i tarmen. I denne tilstanden kjemper kroppens eget immunsystem mot tarmen og forårsaker betennelser og andre symptomer. Pasienter som er refraktære (reagerer ikke) på medisinene som vanligvis brukes for å kontrollere Crohns sykdom (medisiner som steroider, azatioprin, metotreksat, cyklofosfamid og antistoffer som Infliximab), kan vurdere å være en del av denne studien.
I denne studien planlegger etterforskerne å utslette (ablatere) det "defekte immunsystemet" med medisiner (immunablasjon) og deretter gi tilbake pasientens egne lagrede stamceller (som har blitt samlet inn før) - en prosedyre som kalles autolog (selv). ) stamcelletransplantasjon (ASCT). Når det nye immunsystemet vokser ut igjen fra stamcellene, er det håp om at de "defekte" immuncellene ikke kommer tilbake igjen og ikke bekjemper tarmen som fører til remisjon fra symptomer på Crohns sykdom. Målet med denne behandlingen er derfor å tilbakestille eller omprogrammere immunsystemet, slik at det ikke bekjemper pasientens egen kropp.
For tiden er det svært få forsøk og erfaring med denne prosedyren hos barn og unge voksne. Det har vært noen få studier som har vist fordelen med ASCT-prosedyre hos voksne pasienter. Hos noen pasienter varte fordelen i 1-5 år; men 1 av 5 (20 %) deltakere tok ikke medisinene sine for Crohns sykdom selv 5 år etter ASCT. Andre 80 % trengte medisiner igjen, men i de fleste tilfeller med bedre sykdomskontroll.
For potensielt å forbedre de langsiktige resultatene av ASCT, legger etterforskerne til en annen medisin (i tillegg til de som brukes i voksenstudier) kalt IL-2 (Aldesleukin), som vil bli gitt som en injeksjon hver annen dag under hud (subkutant) ved svært lave doser i 6 uker etter ASCT og kan tas hjemme. Lavdose IL-2 er kjent for å øke en type immuncelle kalt T-regulatoriske celler (Tregs) som gjør immunceller mindre reaktive overfor seg selv. Studieleger mener at økt populasjon av Tregs etter ASCT kan føre til en bedre kontroll av Crohns sykdom - høyere prosentandel av kurer eller sykdomskontroll over lengre tid sammenlignet med tidligere voksenstudier.
Derfor er målene for denne studien-
- For å se om ASCT kan brukes trygt og kan gi betydelig fordel hos unge voksne som har refraktær Crohns sykdom.
- For å se om tilsetning av IL-2 etter ASCT er trygt og effektivt.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Crohns sykdom (CD) er en immunologisk mediert kronisk sykdom som har et tilbakefallende og remitterende forløp, som oftest viser seg i 2. eller 3. tiår og forårsaker livslang svekkelse av helse og livskvalitet. Hovedstøtten i klinisk behandling for alvorlig sykdom er kombinasjon av anti-inflammatoriske midler som 5-aminosalicyaltes og immundempende medisiner som kortikosteroider og nyere anti-TNF-antistoffer som Infliximab. Ingen av legemidlene er for tiden helbredende, og en relevant undergruppe av pasienter er motstandsdyktig mot mange av disse farmakologiske tilnærmingene.
Immunoblativ behandling etterfulgt av autolog stamcelleredning (Autologous HSCT) har blitt prøvd i denne refraktære pasientgruppen med vellykkede resultater. Autolog HSCT virker i denne autoimmune innstillingen gjennom utryddelse av effektor/minne T-cellekloner på grunn av en direkte immuno-ablativ effekt av legemidler som brukes i det forberedende regimet; ved å føre til en immun-reset-utvinnende kloner av T-celler fra de infunderte stamcellene gir ikke en autoimmun respons og er tolerante for "selv" antigener og, ved oppregulering av T-regulerende celler (Treg, CD4+CD25+) FOXP3+ eller CD8+ FOXP3+) via endring i cytokinmileu under transplantasjon. Økt populasjon av Tregs begrenser aktiviteten til selvreaktive effektor-T-celler.
Denne pilotstudien er designet for å oppnå suksess med tidligere publiserte voksenstudier av autolog HSCT i refraktær CD, med sikte på å bekrefte gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av HSCT og ultralav dose IL-2 når gitt post-HSCT hos pediatriske pasienter og unge voksne. IL-2 i svært lave doser har vist seg å øke spredningen av Treg-lymfocytter og redusere inflammatorisk respons. Derfor vil bruk av IL-2 etter transplantasjon resultere i betydelig og vedvarende økning i Treg-populasjonen som kan føre til mer varige remisjoner etter immunoblativ terapi.
Denne piloten vil fokusere på "sikkerheten" til denne behandlingen i pediatrisk populasjon. Siden har denne kombinasjonen av immuno-ablativ terapi etterfulgt av ultralav dose IL-2 ikke blitt studert hos barn med CD, derfor transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM) og alvorlig toksisitet (> grad 3 toksisitet etter NCI-kriterier) vil bli overvåket i 100 dager etter transplantasjon hos alle pasientene, og stoppregler vil bli håndhevet i tilfelle overdreven toksisitet eller TRM (>10 %). Korrelative studier vil bli utført på spesifikke tidspunkter for å vurdere cytokin- og inflammatoriske markører, immunrekonstitusjon og kvantitative Treg-celler; mens kliniske vurderinger vil bli gjort i 1 år etter HSCT for sykdomsaktivitet, steroidfri remisjonsperiode for å evaluere den "kliniske effekten" av denne prosedyren.
Hovedmålet med denne piloten er å generere de foreløpige sikkerhets- og cytokinprofildataene for å bekrefte gjennomførbarheten og fordelen med autolog HSCT og IL-2 hos barn og unge voksne med refraktær CD.
Studietype
Fase
- Fase 2
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 12 og < 30 år
- Bekreftet diagnose av Crohns sykdom - Pediatrisk Crohns sykdomsaktivitetsindeks (PCDAI) >30 eller Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI) på >250 når som helst innen 3 måneder før påmelding og ett av følgende- i) Endoskopisk bevis på aktiv sykdom bekreftet på histologi innen 3 måneder før registrering, eller ii) Klare bevis på aktiv Crohns sykdom i tynntarm på tynntarmsavbildning innen 3 måneder før registrering.
- Refraktær Crohns sykdom: Moderat til alvorlig sykdom som ikke har respondert på nåværende eller tidligere behandling med merkaptopurin og/eller azatioprin (tiopuriner), metotreksat og anti-TNF-behandling. Pasienter bør ha residiverende sykdom (dvs. > 1 eksacerbasjon/år) eller kortikosteroidavhengighet til tross for gjeldende eller tidligere tiopuriner, metotreksat og anti-TNF vedlikeholdsbehandling eller tydelig demonstrasjon av intoleranse eller toksisitet overfor disse legemidlene. Pasienter som mislykkes i induksjonsbehandling med kortikosteroider og anti-TNF-behandling, og derfor ikke er kvalifisert for vedlikeholdsbehandling med tiopuriner eller metotreksat, vil også være kandidater for innrullering.
- Aktuelle aktive sykdommer og problemer som ikke er mottagelig for kirurgi eller pasient med risiko for å utvikle korttarmsyndrom.
- Negativ avføringskultur, C. difficile og negativ CMV pcr (ved avføring eller tykktarmsbiopsi). Pasienter med CMV-kolitt vil få en utprøving av antiviral behandling og kun respondere vil bli vurdert som kvalifisert for inkludering.
- Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en dokumentert negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før start av mobiliseringsregimet.
- Pasienter med tidligere ileostomi eller kolostomi kan delta i studien. For denne pasientgruppen vil legens globale vurdering bli brukt til å vurdere klinisk aktivitet av CD, da Pediatrisk CDAI og CDAI skåringsmetode kanskje ikke er representativ for sykdomsaktivitet.
- Pasienter med abscesser er kvalifisert til å registrere seg når abscessene eller annen betydelig infeksjon har forsvunnet.
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller manglende vilje til å bruke adekvat prevensjon under studien - hvis en kvinne er i fertil alder.
HIV-infeksjon. - Organfunksjonskriterier-
- Nyre: kreatininclearance < 50 ml/min/1,73m2 (målt eller estimert).
- Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <30 % ved multigated radionuklid angiografi (MUGA) eller en forkortende fraksjon på < 25 % ved hjerteekkokardiogram.
- Lungefunksjonstester: DLCO < 30 % eller pasient på oksygen.
- Lever: serumbilirubin > 3 mg%; AST og ALT > 3x ULN for institusjonslaboratoriet.
- Ukontrollert hypertensjon (ved bruk av aldersbaserte kriterier) til tross for minst 2 antihypertensiva.
-Aktiv infeksjon eller risiko for dette-
- Nåværende abscess eller betydelig aktiv infeksjon (se 6.2.9 ovenfor)
- Perianal infeksjon er ikke et eksklusjonskriterium, forutsatt drenering med eller uten plassering av seton.
Unormal røntgen av thorax (CXR) forenlig med aktiv infeksjon eller neoplasma.
- Alvorlig diaré på grunn av kort tynntarm; Patenter som antas å ha < 700 mm tynntarm og diaré som kan tilskrives dette vil bli ekskludert.
- Pasienter med giftig megakolon, aktiv tarmobstruksjon eller tarmperforering.
- Manglende godkjenning fra forsikringsbetaler.
- Kan ikke samle minste celledose fra Leukaferese som kreves for transplantasjon. Disse pasientene vil bli ekskludert fra å motta det forberedende regimet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Stamcellemobilisering og leukaferese
Stamcellemobilisering vil bli oppnådd ved bruk av cyklofosfamid (CY) 4g/m² (2g/m2 på 2 påfølgende dager) fulgt 5 dager senere av filgrastim (G-CSF) 10 mg/kg injeksjon. Dette vil bli gjort daglig frem til dagen før siste dag av leukaferese. PBSC-ene vil bli høstet vanligvis mellom dag +9 og +11 etter fullføring av CY. Leukaferese vil bli utført til en målcelledose på 3-8 x106 CD34+ celler/kg Omtrent 1 måned senere vil pasienter gjennomgå HSCT |
Cyklofosfomid 2 g/m2 x 2 påfølgende dager. Filgrastim (G-csf) 10 mcg/kg SC vil starte 5 dager etter siste dose av CY og avsluttes dagen før siste leukafarese.
Andre navn:
Plassering av et aferesekateter på dagen for innsamling av stamceller. Leukaferese vil bli utført på en kontinuerlig strømningsseparator for å målrette 3-8 x 106 CD34+ celler/kg kroppsvekt.
Andre navn:
Før du starter medisiner, vil en sentral venelinje bli plassert (arm eller bryst) Cyklofosfamid iv: 50 mg/kg iv over 2 timer Mesna iv (uro-beskyttende): 36 mg/kg iv over 12 timer r-ATG (thymoglobulin, genzyme): 2,5 mg/kg/dose iv over 6 timer på dagene -3,-2,-1
Andre navn:
Infusjon av de (kryokonserverte og tinte) perifere blodstamcellene (PBSC) skjer på dag 0. Dag +5: start Filgrastim (G-csf) subkutane injeksjoner Innleggelse på isolasjonsrom i 4-5 uker
Andre navn:
IL-2 Subkutane injeksjoner vil starte når ANC er > 500/µL og pasienten er afebril (start IL-2 vil være ca. dag +20) i 6 ukers behandling. Når pasienten eller foreldrene har lært administreringen og pasienten tåler den godt, kan resten av behandlingen administreres hjemme etter utskrivning med ukentlige oppfølgingsbesøk.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Det primære endepunktet for studien er gjennomførbarhet og sikkerhet for autolog HSCT og lavdose IL-2 post-HSCT, som evaluert etter dag +100 TRM (transplantasjonsrelatert dødelighet) og forekomst av alvorlig toksisitet.
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
|
1 år etter transplantasjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sekundære endepunkter er evalueringer av effekten av HSCT på kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner av Crohns sykdom, dvs. hyppigheten av og typene av transplantasjonsrelaterte komplikasjoner som ble observert.
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
|
Insidens av infeksjoner: CMV-reaktivering og sykdom, adenovirusinfeksjon, BK-virusreaktivering, EBV PTLD og invasive soppinfeksjoner vil bli estimert og dokumentert.
|
1 år etter transplantasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Gastroenteritt
- Tarmsykdommer
- Inflammatoriske tarmsykdommer
- Crohns sykdom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Aldesleukin
- Cyklofosfamid
- Thymoglobulin
Andre studie-ID-numre
- IRB1100448
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .