Autologe Stammzelltransplantation bei refraktärem Morbus Crohn
Eine Pilotstudie zur autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit ultraniedrig dosiertem IL-2 nach der Transplantation bei refraktärem Morbus Crohn
Morbus Crohn ist eine „Autoimmunerkrankung“ des Darms. In diesem Zustand bekämpft das körpereigene Immunsystem seinen Darm und verursacht Entzündungen und andere Symptome. Patienten, die auf die Medikamente, die normalerweise zur Kontrolle von Morbus Crohn eingesetzt werden (Medikamente wie Steroide, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid und Antikörper wie Infliximab), refraktär (nicht ansprechen) sind, können eine Teilnahme an dieser Studie in Betracht ziehen.
In dieser Studie planen die Forscher, das "gestörte Immunsystem" mit Medikamenten (Immunablation) auszulöschen (ablatieren) und dann den Patienten eigene eingelagerte Stammzellen (die zuvor gesammelt wurden) zurückzugeben - ein Verfahren, das als autologes (selbst ) Stammzelltransplantation (ASCT). Sobald das neue Immunsystem aus den Stammzellen wieder nachwächst, ist zu hoffen, dass die "fehlerhaften" Immunzellen nicht wieder zurückkehren und den Darm nicht bekämpfen, was zu einer Remission der Symptome von Morbus Crohn führt. Das Ziel dieser Behandlung ist daher, das Immunsystem zurückzusetzen oder neu zu programmieren, damit es nicht den eigenen Körper des Patienten bekämpft.
Derzeit gibt es nur sehr wenige Studien und Erfahrungen mit diesem Verfahren bei Kindern und jungen Erwachsenen. Es gibt einige Studien, die den Nutzen des ASCT-Verfahrens bei erwachsenen Patienten gezeigt haben. Bei einigen Patienten hielt der Nutzen 1-5 Jahre an; aber 1 von 5 (20 %) der Teilnehmer nahm seine Medikamente gegen Morbus Crohn auch 5 Jahre nach der ASCT nicht ein. Andere 80 % benötigten erneut Medikamente, aber in den meisten Fällen mit besserer Krankheitskontrolle.
Um die langfristigen Ergebnisse der ASCT möglicherweise zu verbessern, fügen die Forscher ein weiteres Medikament (zusätzlich zu den in Studien mit Erwachsenen verwendeten) namens IL-2 (Aldesleukin) hinzu, das als Injektion jeden zweiten Tag unter verabreicht wird Haut (subkutan) in sehr niedrigen Dosen für 6 Wochen nach der ASCT und kann zu Hause eingenommen werden. Von niedrig dosiertem IL-2 ist bekannt, dass es eine Art von Immunzellen namens T-regulatorische Zellen (Tregs) erhöht, die Immunzellen weniger reaktiv gegenüber sich selbst machen. Die Studienärzte glauben, dass eine erhöhte Population von Tregs nach ASCT zu einer besseren Kontrolle von Morbus Crohn führen kann – ein höherer Prozentsatz an Heilungen oder Krankheitskontrolle über einen längeren Zeitraum im Vergleich zu früheren Studien mit Erwachsenen.
Daher sind die Ziele dieser Studie-
- Um zu sehen, ob ASCT sicher angewendet werden kann und bei jungen Erwachsenen mit refraktärem Morbus Crohn einen erheblichen Nutzen bringen kann.
- Um zu sehen, ob die Zugabe von IL-2 nach der ASCT sicher und wirksam ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Morbus Crohn (CD) ist eine immunologisch vermittelte chronische Krankheit, die einen rezidivierenden und remittierenden Verlauf hat, am häufigsten in der 2. oder 3. Dekade auftritt und eine lebenslange Beeinträchtigung der Gesundheit und Lebensqualität verursacht. Die Hauptstütze der klinischen Behandlung schwerer Erkrankungen ist die Kombination aus entzündungshemmenden Mitteln wie 5-Aminosalicylsäure und immunsuppressiven Medikamenten wie Kortikosteroiden und neueren Anti-TNF-Antikörpern wie Infliximab. Keines der Medikamente ist derzeit heilend und eine relevante Untergruppe von Patienten ist gegenüber vielen dieser pharmakologischen Ansätze refraktär.
Bei dieser refraktären Patientengruppe wurde eine immunablative Behandlung mit anschließender autologer Stammzellengewinnung (autologe HSCT) mit erfolgreichen Ergebnissen versucht. Die autologe HSCT funktioniert in diesem Autoimmunumfeld durch die Ausrottung von Effektor-/Gedächtnis-T-Zellklonen aufgrund einer direkten immunablativen Wirkung von Arzneimitteln, die in der präparativen Behandlung verwendet werden; indem sie zu einem Immun-Reset führen – sich erholende Klone von T-Zellen aus den infundierten Stammzellen zeigen keine Autoimmunantwort und sind tolerant gegenüber „eigenen“ Antigenen und durch Hochregulierung regulatorischer T-Zellen (Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ oder CD8+ FOXP3+) durch Veränderung des Zytokin-Mileu während der Transplantation. Eine erhöhte Population von Tregs schränkt die Aktivität von selbstreaktiven Effektor-T-Zellen ein.
Diese Pilotstudie soll an den Erfolg zuvor veröffentlichter Studien mit Erwachsenen zur autologen HSCT bei refraktärem MC anknüpfen, mit dem Ziel, die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von HSCT und ultraniedrig dosiertem IL-2 bei Verabreichung nach HSCT bei pädiatrischen Patienten zu bestätigen und junge Erwachsene. Es wurde gezeigt, dass IL-2 in sehr niedrigen Dosen die Proliferation von Treg-Lymphozyten erhöht und die Entzündungsreaktion verringert. Daher führt die Verwendung von IL-2 nach der Transplantation zu einer signifikanten und anhaltenden Zunahme der Treg-Population, die zu dauerhafteren Remissionen nach der immunablativen Therapie führen kann.
Dieses Pilotprojekt wird sich auf die „Sicherheit“ dieser Behandlung in der pädiatrischen Population konzentrieren. Da diese Kombination aus immunablativer Therapie, gefolgt von ultraniedrig dosiertem IL-2, bei Kindern mit Zöliakie, daher transplantationsbedingter Mortalität (TRM) und nicht untersucht wurde schwere Toxizität (Toxizität > Grad 3 nach NCI-Kriterien) wird für 100 Tage nach der Transplantation bei allen Patienten überwacht, und im Falle übermäßiger Toxizität oder TRM (> 10 %) werden Abbruchregeln durchgesetzt. Korrelative Studien werden zu bestimmten Zeitpunkten durchgeführt, um die Zytokin- und Entzündungsmarker, die Immunrekonstitution und die quantitativen Treg-Zellen zu bewerten; Während die klinischen Bewertungen für die Krankheitsaktivität ein Jahr nach der HSCT durchgeführt werden, wird eine steroidfreie Remissionsphase durchgeführt, um die „klinische Wirksamkeit“ dieses Verfahrens zu bewerten.
Das Hauptziel dieses Pilotprojekts besteht darin, vorläufige Sicherheits- und Zytokinprofildaten zu generieren, um die Durchführbarkeit und den Nutzen von autologer HSCT und IL-2 bei Kindern und jungen Erwachsenen mit refraktärer Zöliakie zu bestätigen.
Studientyp
Phase
- Phase 2
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥ 12 und < 30 Jahre
- Bestätigte Diagnose von Morbus Crohn - pädiatrischer Morbus Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI) > 30 oder Morbus Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) von > 250 zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung und einer der folgenden Fälle - i) Endoskopischer Nachweis einer aktiven Krankheit bestätigt in der Histologie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder ii) eindeutiger Nachweis eines aktiven Dünndarm-Morbus Crohn in der Dünndarm-Bildgebung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
- Refraktärer Morbus Crohn: Mittelschwere bis schwere Erkrankung, die auf eine aktuelle oder frühere Therapie mit Mercaptopurin und/oder Azathioprin (Thiopurine), Methotrexat und Anti-TNF-Therapie nicht angesprochen hat. Die Patienten sollten eine rezidivierende Erkrankung haben (d. h. > 1 Exazerbation/Jahr) oder Kortikosteroidabhängigkeit trotz aktueller oder früherer Erhaltungstherapie mit Thiopurinen, Methotrexat und Anti-TNF oder eindeutiger Nachweis einer Unverträglichkeit oder Toxizität gegenüber diesen Arzneimitteln. Patienten, bei denen die Induktionstherapie mit Kortikosteroiden und Anti-TNF-Therapie fehlschlägt und die daher nicht für eine Erhaltungstherapie mit Thiopurinen oder Methotrexat in Frage kommen, sind ebenfalls Kandidaten für die Aufnahme.
- Aktuelle aktive Krankheit und Probleme, die einer Operation nicht zugänglich sind, oder Patient mit Risiko für die Entwicklung eines Kurzdarmsyndroms.
- Negative Stuhlkultur, C. difficile und negativer CMV-PCR (bei Stuhl- oder Dickdarmbiopsie). Patienten mit CMV-Colitis erhalten eine Studie mit einer antiviralen Behandlung, und nur Patienten, die darauf ansprechen, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen.
- Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn des Mobilisierungsregimes einen dokumentierten negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
- Patienten mit einer vorherigen Ileostomie oder Kolostomie können an der Studie teilnehmen. Für diese Patientengruppe wird die globale Beurteilung des Arztes verwendet, um die klinische Aktivität von CD zu beurteilen, da die pädiatrische CDAI- und CDAI-Scoring-Methode möglicherweise nicht repräsentativ für die Krankheitsaktivität ist.
- Patienten mit Abszessen können aufgenommen werden, sobald die Abszesse oder andere signifikante Infektionen abgeklungen sind.
Ausschlusskriterien:
- Schwangerschaft oder Unwilligkeit, während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden – wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist.
HIV infektion. -Organfunktionskriterien-
- Nieren: Kreatinin-Clearance < 50 ml/min/1,73 m2 (gemessen oder geschätzt).
- Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 % bei Multigating-Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder eine Verkürzungsfraktion von < 25 % bei Herz-Echokardiogramm.
- Lungenfunktionstests: DLCO < 30 % oder Patient auf Sauerstoff.
- Leber: Serumbilirubin > 3 mg %; AST und ALT > 3x ULN für das institutionelle Labor.
- Unkontrollierte Hypertonie (unter Verwendung altersabhängiger Kriterien) trotz mindestens 2 Antihypertonika.
-Aktive Infektion oder Risiko davon-
- Aktueller Abszess oder signifikante aktive Infektion (siehe 6.2.9 oben)
- Eine perianale Infektion ist kein Ausschlusskriterium, sofern eine Drainage mit oder ohne Seton-Anlage vorliegt.
Abnormale Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR) im Einklang mit einer aktiven Infektion oder Neoplasie.
- Schwerer Durchfall aufgrund eines kurzen Dünndarms; Patienten, von denen angenommen wird, dass sie < 700 mm Dünndarm und darauf zurückzuführenden Durchfall haben, werden ausgeschlossen.
- Patienten mit toxischem Megakolon, aktivem Darmverschluss oder Darmperforation.
- Fehlende Zustimmung des Versicherungsträgers.
- Es ist nicht möglich, die für die Transplantation erforderliche Mindestzelldosis aus der Leukapherese zu entnehmen. Diese Patienten werden von der präparativen Behandlung ausgeschlossen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Stammzellmobilisierung und Leukapherese
Die Mobilisierung der Stammzellen wird mit Cyclophosphamid (CY) 4 g/m² (2 g/m2 an 2 aufeinanderfolgenden Tagen) erreicht, gefolgt von einer Injektion von Filgrastim (G-CSF) 10 mg/kg 5 Tage später. Dies wird täglich bis zum Tag vor dem letzten Tag der Leukapherese durchgeführt. Die PBSCs werden normalerweise zwischen Tag +9 und +11 nach Abschluss von CY geerntet. Die Leukapherese wird bis zu einer Zielzelldosis von 3-8 x 106 CD34+-Zellen/kg durchgeführt. Ungefähr 1 Monat später werden die Patienten einer HSCT unterzogen |
Cyclophosphomid 2 g/m2 x 2 aufeinanderfolgende Tage. Filgrastim (G-csf) 10 mcg/kg s.c. beginnt 5 Tage nach der letzten CY-Dosis und endet am Tag vor der letzten Leukapharese.
Andere Namen:
Platzierung eines Apheresekatheters am Tag der Stammzellenentnahme. Die Leukapherese wird auf einer Trennmaschine mit kontinuierlichem Durchfluss durchgeführt, um 3-8 x 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht anzustreben.
Andere Namen:
Vor Beginn der Medikamenteneinnahme wird ein zentralvenöser Zugang gelegt (Arm oder Brust) Cyclophosphamid iv: 50 mg/kg iv über 2 Stunden Mesna iv (Uro-Schutzmittel): 36 mg/kg iv über 12 Stunden r-ATG (Thymoglobulin, Genzyme): 2,5 mg/kg/Dosis iv über 6 Stunden an den Tagen -3, -2, -1
Andere Namen:
Die Infusion der (kryokonservierten und aufgetauten) peripheren Blutstammzellen (PBSC) erfolgt am Tag 0. Tag +5: Beginn der subkutanen Injektionen von Filgrastim (G-csf). Krankenhausaufenthalt im Isolierzimmer für 4-5 Wochen
Andere Namen:
Die subkutanen IL-2-Injektionen beginnen, sobald die ANC > 500/µl beträgt und der Patient fieberfrei ist (der Beginn von IL-2 wird ungefähr am Tag +20 liegen) für eine Behandlungsdauer von 6 Wochen. Sobald der Patient oder die Eltern die Verabreichung gelernt haben und der Patient sie gut verträgt, kann der Rest der Behandlung nach der Entlassung mit wöchentlichen Nachsorgeuntersuchungen zu Hause durchgeführt werden.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Der primäre Endpunkt der Studie ist die Durchführbarkeit und Sicherheit der autologen HSCT und niedrig dosierten IL-2-Post-HSCT, bewertet nach Tag +100 TRM (transplantationsbedingte Mortalität) und Inzidenz schwerer Toxizität.
Zeitfenster: 1 Jahr nach Transplantation
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1 Jahr nach Transplantation
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sekundäre Endpunkte sind Bewertungen der Auswirkungen der HSZT auf klinische und Labormanifestationen von Morbus Crohn, d. h. Häufigkeit und Art der beobachteten transplantationsbedingten Komplikationen.
Zeitfenster: 1 Jahr nach Transplantation
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Inzidenz von Infektionen: CMV-Reaktivierung und -Erkrankung, Adenovirus-Infektion, BK-Virus-Reaktivierung, EBV-PTLD und invasive Pilzinfektionen werden geschätzt und dokumentiert.
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1 Jahr nach Transplantation
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Gastroenteritis
- Darmerkrankungen
- Entzündliche Darmerkrankungen
- Morbus Crohn
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Antivirale Mittel
- Anti-HIV-Agenten
- Antiretrovirale Mittel
- Antirheumatika
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, alkylierend
- Alkylierungsmittel
- Myeloablative Agonisten
- Aldesleukin
- Cyclophosphamid
- Thymoglobulin
Andere Studien-ID-Nummern
- IRB1100448
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