Autologinen kantasolusiirto tulenkestävään Crohnin tautiin
Pilottitutkimus autologisista hematopoieettisista kantasolusiirroista siirroksen jälkeisellä ultra-pieniannoksella IL-2:ta refraktorisessa Crohnin taudissa
Crohnin tauti on suoliston "autoimmuunisairaus". Tässä tilassa elimistön oma immuunijärjestelmä taistelee suolistoaan vastaan ja aiheuttaa tulehduksia ja muita oireita. Potilaat, jotka eivät reagoi (ei reagoi) Crohnin taudin hallintaan tavallisesti käytettäviin lääkkeisiin (lääkkeet, kuten steroidit, atsatiopriini, metotreksaatti, syklofosfamidi ja vasta-aineet, kuten infliksimabi), voivat harkita osallistumista tähän tutkimukseen.
Tässä tutkimuksessa tutkijat aikovat pyyhkiä pois (ablatoida) "vikallisen immuunijärjestelmän" lääkkeillä (immuuniablaatio) ja sitten palauttaa potilaille omat varastoidut kantasolut (jotka on kerätty aiemmin) - menettelyä kutsutaan autologiseksi (itse). ) kantasolusiirto (ASCT). Kun uusi immuunijärjestelmä kasvaa uudelleen kantasoluista, toivotaan, etteivät "vialliset" immuunisolut palaa takaisin eivätkä taistele suolistoa vastaan, mikä johtaa Crohnin taudin oireiden lievitykseen. Tämän hoidon tavoitteena on siis palauttaa immuunijärjestelmä tai ohjelmoida se uudelleen, jotta se ei taistele potilaan omaa kehoa vastaan.
Tällä hetkellä on hyvin vähän kokeita ja kokemusta tästä menettelystä lapsille ja nuorille aikuisille. On ollut muutamia tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet ASCT-toimenpiteen hyödyn aikuisilla potilailla. Joillakin potilailla hyöty kesti 1-5 vuotta; mutta yksi viidestä (20 %) osallistujista ei käyttänyt Crohnin taudin lääkkeitä edes 5 vuotta ASCT:n jälkeen. Muut 80 % tarvitsivat lääkkeitä uudelleen, mutta useimmissa tapauksissa paremmalla taudin hallinnassa.
Parantaakseen mahdollisesti ASCT:n pitkän aikavälin tuloksia, tutkijat lisäävät (aikuisten tutkimuksissa käytettyjen lääkkeiden lisäksi) IL-2:ksi (aldesleukiiniksi) toisen lääkkeen, joka annetaan joka toinen päivä injektiona iholle (subkutaanisesti) erittäin pieninä annoksina 6 viikon ajan ASCT:n jälkeen ja voidaan ottaa kotona. Pienen annoksen IL-2:n tiedetään lisäävän immuunisolutyyppiä, jota kutsutaan T-säätelysoluiksi (Tregs), jotka tekevät immuunisoluista vähemmän reaktiivisia itsensä suhteen. Tutkimuslääkärit uskovat, että lisääntynyt Tregien populaatio ASCT:n jälkeen voi johtaa parempaan Crohnin taudin hallintaan - suurempi parantumisprosentti tai taudin hallinta pidemmäksi ajaksi verrattuna aikaisempiin aikuistutkimuksiin.
Siksi tämän tutkimuksen tavoitteet ovat
- Selvitetään, voidaanko ASCT:tä käyttää turvallisesti ja voiko siitä olla merkittävää hyötyä nuorilla aikuisilla, joilla on refraktaarinen Crohnin tauti.
- Sen selvittämiseksi, onko IL-2:n lisääminen ASCT:n jälkeen turvallista ja tehokasta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Crohnin tauti (CD) on immunologisesti välittyvä krooninen sairaus, jolla on uusiutuva ja remittoituva kulku, yleisimmin 2. tai 3. vuosikymmenellä ja joka aiheuttaa elinikäistä terveyden ja elämänlaadun heikkenemistä. Vakavien sairauksien kliinisen hoidon pääasiallinen osa on tulehdusta ehkäisevien aineiden, kuten 5-aminosalisyaltien, ja immunosuppressiivisten lääkkeiden, kuten kortikosteroidien, ja uudempien anti-TNF-vasta-aineiden, kuten infliksimabin, yhdistelmä. Mikään lääkkeistä ei ole tällä hetkellä parantava, ja olennainen osa potilaista ei kestä monia näistä farmakologisista lähestymistavoista.
Immunoablatiivista hoitoa, jota seuraa autologisten kantasolujen pelastus (Autologous HSCT), on kokeiltu tässä refraktorisessa potilasryhmässä onnistunein tuloksin. Autologinen HSCT toimii tässä autoimmuuniympäristössä hävittämällä efektori/muistin T-solukloonit johtuen preparatiivisessa hoito-ohjelmassa käytettyjen lääkkeiden suorasta immunoablatiivisesta vaikutuksesta; johtamalla immuunijärjestelmän palautumiseen, T-solujen kloonit infusoiduista kantasoluista eivät muodosta autoimmuunivastetta ja ovat sietokykyisiä "itse"-antigeeneille ja T-säätelysolujen (Treg, CD4+CD25+) lisääntymisen ansiosta. FOXP3+ tai CD8+ FOXP3+) sytokiinimiljon muutoksen kautta siirron aikana. Tregien lisääntynyt populaatio rajoittaa itsereaktiivisten efektori-T-solujen toimintaa.
Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on hyödyntää aiemmin julkaistujen aikuisten autologisten HSCT-tutkimusten menestystä refraktaarisessa CD-sairaudessa. Tavoitteena on vahvistaa HSCT:n ja erittäin pienen annoksen IL-2:n toteutettavuus, turvallisuus ja tehokkuus, kun niitä annetaan HSCT:n jälkeen lapsipotilaille. ja nuoria aikuisia. IL-2:n on erittäin pieninä annoksina osoitettu lisäävän Treg-lymfosyyttien proliferaatiota ja vähentävän tulehdusvastetta. Siten IL-2:n käyttö transplantaation jälkeen johtaa merkittävään ja pysyvään Treg-populaation kasvuun, mikä voi johtaa kestävämpiin remissioihin immunoablatiivisen hoidon jälkeen.
Tämä pilotti keskittyy tämän hoidon "turvallisuuteen" lapsiväestössä. Koska tätä immunoablatiivisen hoidon yhdistelmää, jota seuraa erittäin pieniannoksinen IL-2, ei ole tutkittu lapsilla, joilla on CD, joten siirtoon liittyvää kuolleisuutta (TRM) ja vakavaa toksisuutta (> 3. asteen myrkyllisyys NCI-kriteerien mukaan) seurataan 100 päivää siirron jälkeen kaikilla potilailla ja lopettamista koskevia sääntöjä noudatetaan, jos myrkyllisyys tai TRM (>10 %) on liian suuri. Korrelatiivisia tutkimuksia suoritetaan tiettyinä ajankohtina sytokiini- ja tulehdusmerkkiaineiden, immuunijärjestelmän palautumisen ja kvantitatiivisten Treg-solujen arvioimiseksi; kun taas kliinisiä arviointeja tehdään 1 vuoden ajan HSCT:n jälkeen taudin aktiivisuuden osalta, steroiditonta remissiojaksoa tämän toimenpiteen "kliinisen tehokkuuden" arvioimiseksi.
Tämän pilotin päätavoitteena on tuottaa alustavat turvallisuus- ja sytokiiniprofiilitiedot autologisen HSCT:n ja IL-2:n toteutettavuuden ja hyödyn vahvistamiseksi lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on refraktaarinen CD.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 12 ja < 30 vuotta
- Vahvistettu diagnoosi Crohnin taudista - Lasten Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (PCDAI) >30 tai Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (CDAI) >250 milloin tahansa 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista ja jokin seuraavista: i) Endoskooppinen näyttö aktiivisesta taudista on vahvistettu histologia 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, tai ii) Selkeä näyttö aktiivisesta ohutsuolen Crohnin taudista ohutsuolen kuvantamisessa 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
- Refraktorinen Crohnin tauti: Keskivaikea tai vaikea sairaus, joka ei ole reagoinut nykyiseen tai aikaisempaan merkaptopuriini- ja/tai atsatiopriini- (tiopuriinit), metotreksaatti- ja anti-TNF-hoitoon. Potilailla tulee olla uusiutuva sairaus (esim. > 1 pahenemisvaihe/vuosi) tai kortikosteroidiriippuvuus huolimatta nykyisestä tai aiemmasta tiopuriini-, metotreksaatti- ja anti-TNF-ylläpitohoidosta tai selkeä osoitus näiden lääkkeiden intoleranssista tai toksisuudesta. Potilaat, jotka epäonnistuvat induktiohoidossa kortikosteroideilla ja anti-TNF-hoidolla eivätkä siksi ole oikeutettuja ylläpitohoitoon tiopuriineilla tai metotreksaatilla, voivat myös osallistua tutkimukseen.
- Nykyinen aktiivinen sairaus ja ongelmat, joita ei voida leikkauttaa, tai potilas, jolla on riski saada lyhytsuolen oireyhtymä.
- Negatiivinen ulosteviljelmä, C. difficile ja negatiivinen CMV pcr (ulosteessa tai paksusuolen biopsiassa). Potilaat, joilla on CMV-koliitti, saavat kokeen antiviraalista hoitoa, ja vain reagoineet katsotaan kelvollisiksi mukaan ottamiseen.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava dokumentoitu negatiivinen seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen mobilisaatiohoidon aloittamista.
- Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi ileostomia tai kolostomia. Tämän potilasryhmän osalta lääkärin yleisarviointia käytetään CD:n kliinisen aktiivisuuden arvioimiseen, koska lasten CDAI- ja CDAI-pisteytysmenetelmät eivät välttämättä edusta sairauden aktiivisuutta.
- Potilaat, joilla on paiseita, voivat ilmoittautua, kun paiseet tai mikä tahansa muu merkittävä infektio on parantunut.
Poissulkemiskriteerit:
- Raskaus tai haluttomuus käyttää asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana - jos nainen on hedelmällisessä iässä.
HIV-infektio. -Elimen toiminnan kriteerit-
- Munuaiset: kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min/1,73 m2 (mitattu tai arvioitu).
- Sydän: vasemman kammion ejektiofraktio < 30 % moniportaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) tai lyhentyvä fraktio < 25 % sydämen kaikututkimuksella.
- Keuhkojen toimintatestit: DLCO < 30 % tai potilas saa happea.
- Maksa: seerumin bilirubiini > 3 mg%; AST ja ALT > 3x ULN laitoslaboratoriossa.
- Hallitsematon hypertensio (käyttäen ikään perustuvia kriteerejä) huolimatta vähintään kahdesta verenpainelääkkeestä.
-Aktiivinen infektio tai sen riski
- Nykyinen paise tai merkittävä aktiivinen infektio (katso 6.2.9 edellä)
- Perianaalinen infektio ei ole poissulkemiskriteeri, edellyttäen, että siellä on vedenpoisto joko setonin asetuksella tai ilman.
Epänormaali rintakehän röntgenkuvaus (CXR), joka vastaa aktiivista infektiota tai kasvainta.
- Vaikea ripuli lyhyen ohutsuolen vuoksi; pateetit, joilla uskotaan olevan < 700 mm ohutsuoli ja tästä johtuva ripuli, suljetaan pois.
- Potilaat, joilla on myrkyllinen megakooloni, aktiivinen suolitukos tai suolen perforaatio.
- Vakuutuksenmaksajan hyväksynnän puute.
- Leukafereesista ei voida kerätä elinsiirtoa varten tarvittavaa vähimmäissoluannosta. Nämä potilaat jätetään valmistelevan hoito-ohjelman ulkopuolelle.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Kantasolujen mobilisaatio ja leukafereesi
Kantasolujen mobilisaatio saavutetaan käyttämällä syklofosfamidia (CY) 4 g/m² (2 g/m2 2 peräkkäisenä päivänä), mitä seuraa 5 päivää myöhemmin filgrastiimin (G-CSF) 10 mg/kg injektio. Tämä tehdään päivittäin viimeistä leukafereesipäivää edeltävään päivään asti. PBSC:t korjataan yleensä päivän +9 ja +11 välisenä aikana päättyneen CY:n välillä. Leukafereesi suoritetaan kohdesoluannokselle 3-8 x 106 CD34+ solua/kg Noin kuukauden kuluttua potilaille tehdään HSCT |
Syklofosfomidi 2 g/m2 x 2 peräkkäistä päivää. Filgrastiimi (G-csf) 10 mcg/kg SC alkaa 5 päivää viimeisen CY-annoksen jälkeen ja päättyy päivää ennen viimeistä leukafareesia.
Muut nimet:
Afereesikatetrin asettaminen kantasolujen keräyspäivänä. Leukafereesi suoritetaan jatkuvavirtauserottimella 3-8 x 106 CD34+-solun kohdistamiseksi ruumiinpainokiloa kohti.
Muut nimet:
Ennen lääkkeiden aloittamista asetetaan keskuslaskimolinja (käsivarsi tai rintakehä) Syklofosfamidi iv: 50 mg/kg iv 2 tunnin aikana Mesna iv (uro-protectant): 36 mg/kg iv 12 tunnin aikana r-ATG (Thymoglobulin, Genzyme): 2,5 mg/kg/annos iv yli 6 tunnin ajan päivinä -3,-2,-1
Muut nimet:
(Kryosäilytettyjen ja sulatettujen) ääreisveren kantasolujen (PBSC) infuusio tapahtuu päivänä 0. Päivä +5: aloita Filgrastim (G-csf) ihonalaiset injektiot Sairaalahoito eristyshuoneessa 4-5 viikkoa
Muut nimet:
Ihonalaiset IL-2-injektiot alkavat, kun ANC on > 500/µL ja potilas on kuumeinen (IL-2:n aloitus on noin päivä +20) 6 viikon hoidon ajan. Kun potilas tai vanhempi on oppinut annon ja potilas sietää sitä hyvin, voidaan loput hoidosta antaa kotona kotiutuksen jälkeen viikoittaisilla seurantakäynneillä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on autologisen HSCT:n ja pieniannoksisen IL-2:n toteutettavuus ja turvallisuus HSCT:n jälkeen, arvioituna päivän +100 TRM:n (transplant related mortality) ja vakavan toksisuuden ilmaantuvuuden perusteella.
Aikaikkuna: 1 vuosi siirron jälkeen
|
1 vuosi siirron jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toissijaiset päätepisteet ovat arvioita HSCT:n vaikutuksista Crohnin taudin kliinisiin ja laboratoriooireisiin, eli havaittujen siirtoon liittyvien komplikaatioiden esiintymistiheyteen ja tyyppeihin.
Aikaikkuna: 1 vuosi siirron jälkeen
|
Infektioiden ilmaantuvuus: CMV-uudelleenaktivaatio ja -taudit, adenovirusinfektio, BK-viruksen uudelleenaktivoituminen, EBV-PTLD ja invasiiviset sieni-infektiot arvioidaan ja dokumentoidaan.
|
1 vuosi siirron jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Gastroenteriitti
- Suoliston sairaudet
- Tulehdukselliset suolistosairaudet
- Crohnin tauti
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- HIV-vastaiset aineet
- Antiretroviraaliset aineet
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Aldesleukin
- Syklofosfamidi
- Tymoglobuliini
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRB1100448
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .