Trasplante autólogo de células madre para la enfermedad de Crohn refractaria
Un estudio piloto de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas con IL-2 de dosis ultrabaja posterior al trasplante para la enfermedad de Crohn refractaria
La enfermedad de Crohn es un trastorno 'autoinmune' del intestino. En esta condición, el propio sistema inmunológico del cuerpo está luchando contra su intestino y causando inflamación y otros síntomas. Los pacientes refractarios (que no responden) a los medicamentos que se usan habitualmente para controlar la enfermedad de Crohn (medicamentos como esteroides, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida y anticuerpos como Infliximab) pueden considerar formar parte de este estudio.
En este estudio, los investigadores planean eliminar (extirpar) el 'sistema inmunitario defectuoso' con medicamentos (ablación inmunitaria) y luego devolver a los pacientes las propias células madre almacenadas (que se han recolectado antes), un procedimiento llamado autólogo (autoablación). ) trasplante de células madre (ASCT). Una vez que el nuevo sistema inmunitario vuelve a crecer a partir de las células madre, se espera que las células inmunitarias "defectuosas" no vuelvan a aparecer y no luchen contra el intestino, lo que conduce a la remisión de los síntomas de la enfermedad de Crohn. El objetivo de este tratamiento por tanto, es resetear o reprogramar el sistema inmunológico, para que no luche contra el propio organismo del paciente.
Actualmente, hay muy pocos ensayos y experiencia con este procedimiento en niños y adultos jóvenes. Ha habido algunos estudios que han demostrado el beneficio del procedimiento ASCT en pacientes adultos. En algunos pacientes, el beneficio duró de 1 a 5 años; pero 1 de cada 5 (20 %) participantes no tomaba sus medicamentos para la enfermedad de Crohn incluso 5 años después del TACM. Otro 80% necesitó medicamentos nuevamente, pero en la mayoría de los casos con mejor control de la enfermedad.
Con el fin de mejorar potencialmente los resultados a largo plazo del ASCT, los investigadores están agregando otro medicamento (además de los que se usan en los estudios con adultos) llamado IL-2 (Aldesleukin), que se administrará como una inyección cada dos días bajo el piel (subcutánea) en dosis muy bajas durante 6 semanas después del TACM y se puede tomar en casa. Se sabe que las dosis bajas de IL-2 aumentan un tipo de células inmunitarias llamadas células T reguladoras (Tregs) que hacen que las células inmunitarias sean menos reactivas a sí mismas. Los médicos del estudio creen que una mayor población de células Treg después de un TACM puede conducir a un mejor control de la enfermedad de Crohn: un mayor porcentaje de curas o control de la enfermedad durante un período de tiempo más largo en comparación con los ensayos anteriores en adultos.
Por lo tanto, los objetivos de este estudio son-
- Para ver si ASCT se puede usar de manera segura y puede proporcionar un beneficio sustancial en adultos jóvenes que tienen enfermedad de Crohn refractaria.
- Para ver si la adición de IL-2 después del ASCT es segura y efectiva.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad crónica inmunológicamente mediada que tiene un curso recurrente y remitente, presentándose más comúnmente en la segunda o tercera década y causando un deterioro de la salud y la calidad de vida de por vida. El pilar del tratamiento clínico para la enfermedad grave es la combinación de agentes antiinflamatorios como 5-aminosalicilatos y medicamentos inmunosupresores como corticosteroides y anticuerpos anti-TNF más nuevos como Infliximab. Ninguno de los medicamentos es, en la actualidad, curativo y un subgrupo relevante de pacientes es refractario a muchos de estos enfoques farmacológicos.
El tratamiento inmunoablativo seguido de rescate con células madre autólogas (HSCT autólogo) se ha probado en este grupo refractario de pacientes con resultados exitosos. El HSCT autólogo funciona en este entorno autoinmune a través de la erradicación de clones de células T efectoras/de memoria debido a un efecto inmunoablativo directo de los fármacos utilizados en el régimen preparatorio; al conducir a un restablecimiento inmunitario, la recuperación de clones de células T de las células madre infundidas no genera una respuesta autoinmune y es tolerante a los antígenos 'propios' y, mediante la regulación positiva de las células T reguladoras (Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ o CD8+ FOXP3+) a través del cambio en el ciclo de citocinas durante el trasplante. El aumento de la población de Tregs restringe la actividad de las células T efectoras autorreactivas.
Este estudio piloto está diseñado para aprovechar el éxito de los estudios en adultos publicados previamente de HSCT autólogo en EC refractaria, con el objetivo de confirmar la viabilidad, seguridad y eficacia del HSCT y la dosis ultrabaja de IL-2 cuando se administran después del HSCT en pacientes pediátricos. y adultos jóvenes. Se ha demostrado que la IL-2 en dosis muy bajas aumenta la proliferación de linfocitos Treg y disminuye la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, el uso de IL-2 después del trasplante dará como resultado un aumento significativo y persistente en la población de Treg que puede conducir a remisiones más duraderas después de la terapia inmunosupresora.
Este piloto se centrará en la 'seguridad' de este tratamiento en la población pediátrica. Dado que esta combinación de terapia inmunosupresora seguida de dosis ultrabajas de IL-2 no se ha estudiado en niños con EC, por lo tanto, la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM) y Se controlará la toxicidad grave (toxicidad > grado 3 según los criterios del NCI) durante 100 días después del trasplante en todos los pacientes y se aplicarán reglas de suspensión en caso de toxicidad excesiva o TRM (> 10%). Se realizarán estudios correlativos en puntos de tiempo específicos para evaluar las citoquinas y los marcadores inflamatorios, la reconstitución inmune y las células Treg cuantitativas; mientras que las evaluaciones clínicas se realizarán durante 1 año después del HSCT para determinar la actividad de la enfermedad, el período de remisión sin esteroides para evaluar la "eficacia clínica" de este procedimiento.
El principal objetivo de este piloto es generar los datos preliminares de seguridad y perfil de citocinas para confirmar la viabilidad y el beneficio del HSCT autólogo y la IL-2 en niños y adultos jóvenes con EC refractaria.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 12 y < 30 años
- Diagnóstico confirmado de la enfermedad de Crohn: índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI)> 30 o índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de> 250 en cualquier momento dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción y cualquiera de los siguientes: i) Evidencia endoscópica de enfermedad activa confirmada en histología dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o ii) Evidencia clara de enfermedad de Crohn activa del intestino delgado en imágenes del intestino delgado dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
- Enfermedad de Crohn refractaria: enfermedad de moderada a grave que no ha respondido a la terapia actual o anterior con mercaptopurina y/o azatioprina (tiopurinas), metotrexato y terapia anti-TNF. Los pacientes deben tener enfermedad recurrente (es decir, > 1 exacerbación/año) o dependencia de corticosteroides a pesar de la terapia actual o previa de mantenimiento con tiopurinas, metotrexato y anti-TNF o demostración clara de intolerancia o toxicidad a estos medicamentos. Los pacientes que fallan en la terapia de inducción con corticosteroides y terapia anti-TNF y, por lo tanto, no son elegibles para recibir terapia de mantenimiento con tiopurinas o metotrexato, también serán candidatos para la inscripción.
- Enfermedad activa actual y problemas no susceptibles de cirugía o paciente con riesgo de desarrollar síndrome de intestino corto.
- Cultivo de heces negativo, C. difficile y pcr de CMV negativo (en heces o biopsia colónica). Los pacientes con colitis por CMV recibirán una prueba de tratamiento antiviral y solo los respondedores serán considerados elegibles para su inclusión.
- Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del régimen de movilización.
- Los pacientes con una ileostomía o colostomía previa pueden ingresar al estudio. Para este grupo de pacientes, se utilizará la evaluación global del médico para evaluar la actividad clínica de la EC, ya que el CDAI pediátrico y el método de puntuación del CDAI pueden no ser representativos de la actividad de la enfermedad.
- Los pacientes con abscesos son elegibles para inscribirse una vez que se hayan resuelto los abscesos o cualquier otra infección significativa.
Criterio de exclusión:
- Embarazo o falta de voluntad para usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio, si una mujer está en edad fértil.
infección por VIH -Criterios de función de órganos-
- Renal: aclaramiento de creatinina < 50 ml/min/1,73m2 (medido o estimado).
- Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo <30% por angiografía con radionúclidos multigated (MUGA) o una fracción de acortamiento de <25% por ecocardiograma cardíaco.
- Pruebas de función pulmonar: DLCO < 30% o paciente con oxígeno.
- Hepático: bilirrubina sérica > 3 mg%; AST y ALT > 3x ULN para el laboratorio institucional.
- Hipertensión no controlada (utilizando criterios basados en la edad) a pesar de al menos 2 agentes antihipertensivos.
-Infección activa o riesgo de la misma-
- Absceso actual o infección activa significativa (ver 6.2.9 arriba)
- La infección perianal no es criterio de exclusión, siempre que exista drenaje con o sin colocación de sedal.
Radiografía de tórax (CXR) anormal compatible con infección activa o neoplasia.
- Diarrea severa debido a intestino delgado corto; Se excluirán los pacientes que se crea que tienen < 700 mm de intestino delgado y diarrea atribuible a esto.
- Pacientes con megacolon tóxico, obstrucción intestinal activa o perforación intestinal.
- Falta de aprobación del pagador del seguro.
- No se pudo recolectar la dosis mínima de células de la leucaféresis requerida para el trasplante. Estos pacientes serán excluidos de recibir el régimen preparatorio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Movilización de células madre y leucaféresis
La movilización de células madre se logrará utilizando ciclofosfamida (CY) 4 g/m² (2 g/m2 en 2 días consecutivos) seguida 5 días después de una inyección de filgrastim (G-CSF) 10 mg/kg. Esto se hará diariamente hasta el día anterior al último día de leucoféresis. Las PBSC se recolectarán generalmente entre el día +9 y +11 de completar CY. La leucoféresis se realizará a una dosis de células diana de 3-8 x106 células CD34+/kg. Aproximadamente 1 mes después, los pacientes se someterán a un TCMH. |
Ciclofosfamida 2 g/m2 x 2 días consecutivos. Filgrastim (G-csf) 10 mcg/kg SC comenzará 5 días después de la última dosis de CY y terminará el día anterior a la última leucofaresis.
Otros nombres:
Colocación de Catéter de Aféresis el día de la recolección de células madre. La leucoféresis se realizará en una máquina separadora de flujo continuo para lograr 3-8 x 106 células CD34+/kg de peso corporal.
Otros nombres:
Previo al inicio de medicamentos, se colocará una vía venosa central (brazo o tórax) Ciclofosfamida iv: 50 mg/kg iv durante 2 horas Mesna iv (uroprotector): 36 mg/kg iv durante 12 horas r-ATG (timoglobulina, Genzyme): 2,5 mg/kg/dosis iv durante 6 horas en los días -3,-2,-1
Otros nombres:
La infusión de células madre de sangre periférica (PBSC) (criopreservadas y descongeladas) se produce el día 0. Día +5: iniciar inyecciones subcutáneas de Filgrastim (G-csf) Hospitalización en sala de aislamiento durante 4-5 semanas
Otros nombres:
Las inyecciones subcutáneas de IL-2 comenzarán una vez que el ANC sea > 500/µL y el paciente esté afebril (el inicio de IL-2 será aproximadamente el día +20) durante 6 semanas de tratamiento. Una vez que el paciente o los padres han aprendido la administración y el paciente la tolera bien, el resto del tratamiento se puede administrar en casa después del alta con visitas de seguimiento semanales.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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El criterio principal de valoración del estudio es la viabilidad y la seguridad del HSCT autólogo y la dosis baja de IL-2 después del HSCT, según lo evaluado por el día +100 TRM (mortalidad relacionada con el trasplante) y la incidencia de toxicidad grave.
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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1 año después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Los criterios de valoración secundarios son evaluaciones de los efectos del HSCT sobre las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la enfermedad de Crohn, es decir, la frecuencia y los tipos de complicaciones relacionadas con el trasplante que se observaron.
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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Incidencia de infecciones: se estimarán y documentarán la reactivación y la enfermedad por CMV, la infección por adenovirus, la reactivación por el virus BK, la PTLD por EBV y las infecciones fúngicas invasivas.
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1 año después del trasplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Gastroenteritis
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades inflamatorias del intestino
- Enfermedad de Crohn
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Aldesleukin
- Ciclofosfamida
- Timoglobulina
Otros números de identificación del estudio
- IRB1100448
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