난치성 크론병에 대한 자가 줄기세포 이식
난치성 크론병에 대한 이식 후 초저용량 IL-2를 사용한 자가 조혈모세포 이식의 파일럿 연구
크론병은 장의 '자가 면역' 장애입니다. 이 상태에서 신체의 면역 체계는 장과 싸우고 염증 및 기타 증상을 유발합니다. 크론병을 조절하기 위해 일반적으로 사용되는 약물(스테로이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 및 인플릭시맙과 같은 항체와 같은 약물)에 반응하지 않는(반응하지 않는) 환자는 이 연구의 일부가 되는 것을 고려할 수 있습니다.
이 연구에서 연구자들은 약으로 '결함이 있는 면역 체계'를 제거(면역 제거)한 다음 환자 자신의 저장된 줄기 세포(이전에 수집한)를 돌려줄 계획입니다. ) 줄기 세포 이식(ASCT). 새로운 면역 체계가 줄기 세포에서 다시 재생되면 '결함이 있는' 면역 세포가 다시 돌아오지 않고 장과 싸우지 않아 크론병 증상이 완화될 수 있기를 바랍니다. 따라서 이 치료의 목표는 면역 체계를 재설정하거나 재프로그래밍하여 환자 자신의 신체와 싸우지 않도록 하는 것입니다.
현재, 어린이와 청소년에 대한 이 절차에 대한 시도와 경험은 거의 없습니다. 성인 환자에서 ASCT 절차의 이점을 보여준 몇 가지 연구가 있습니다. 일부 환자의 경우 혜택이 1-5년 동안 지속되었습니다. 그러나 참가자 5명 중 1명(20%)은 ASCT 후 5년이 지난 후에도 크론병에 대한 약을 복용하지 않았습니다. 다른 80%는 다시 약물 치료가 필요했지만 대부분의 경우 더 나은 질병 통제가 가능했습니다.
잠재적으로 ASCT의 장기 결과를 개선하기 위해 연구자들은 IL-2(Aldesleukin)라는 또 다른 약물(성인 연구에 사용된 약물 외에)을 추가하고 있습니다. ASCT 후 6주 동안 매우 낮은 용량으로 피부(피하)에 투여하고 집에서 복용할 수 있습니다. 저용량 IL-2는 면역 세포가 자기에 덜 반응하도록 만드는 T-조절 세포(Treg)라고 하는 면역 세포 유형을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 연구 의사들은 ASCT 후 Treg의 증가된 인구가 크론병의 더 나은 통제로 이어질 수 있다고 믿습니다. 즉, 이전 성인 시험에 비해 더 오랜 기간 동안 더 높은 치료 비율 또는 질병 통제가 가능합니다.
따라서 본 연구의 목적은 다음과 같다.
- ASCT를 안전하게 사용할 수 있는지, 불응성 크론병이 있는 젊은 성인에게 상당한 이점을 제공할 수 있는지 확인합니다.
- ASCT 후 IL-2 추가가 안전하고 효과적인지 확인합니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
크론병(CD)은 면역학적으로 매개되는 만성 질환으로 재발 및 완화 과정을 거치며, 가장 일반적으로 20대 또는 30대에 나타나며 평생 동안 건강과 삶의 질을 손상시킵니다. 중증 질환에 대한 임상 치료의 주류는 5-아미노살리실산염과 같은 항염증제와 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제 및 Infliximab과 같은 새로운 항-TNF 항체의 조합입니다. 어떤 약물도 현재 치료 효과가 없으며 환자의 관련 하위 집합은 이러한 약리학적 접근 방식 중 많은 부분에 불응합니다.
자가 줄기 세포 구조(Autologous HSCT)에 이은 Immunoablative 치료가 이 난치성 환자 그룹에서 시도되어 성공적인 결과를 얻었습니다. 자가 조혈 모세포 이식은 준비 요법에 사용되는 약물의 직접적인 면역 제거 효과로 인해 이펙터/기억 T 세포 클론의 박멸을 통해 이러한 자가 면역 설정에서 작동합니다. 주입된 줄기 세포에서 T-세포의 면역 재설정-복구 클론을 유도함으로써 자가 면역 반응을 일으키지 않고 '자기' 항원에 내성이 있으며 T 조절 세포(Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ 또는 CD8+ FOXP3+) 이식 중 사이토카인 마일류의 변화를 통해. 증가된 Treg 개체군은 자기 반응성 이펙터 T 세포의 활동을 제한합니다.
이 파일럿 연구는 소아 환자에서 조혈모세포이식 후 시행될 때 조혈모세포이식과 초저용량 IL-2의 타당성, 안전성 및 효능을 확인하기 위해 이전에 발표된 불응성 CD의 자가 조혈모세포이식에 대한 성인 연구의 성공을 얻기 위해 고안되었습니다. 그리고 청년들. 매우 낮은 용량의 IL-2는 Treg 림프구의 증식을 증가시키고 염증 반응을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 이식 후 IL-2를 사용하면 Treg 인구가 상당히 지속적으로 증가하여 면역 절제 요법 후 더 오래 지속되는 완화로 이어질 수 있습니다.
이 파일럿은 소아 집단에서 이 치료의 '안전성'에 초점을 맞출 것입니다. 초저용량 IL-2에 이어 면역 절제 요법을 병용하는 것은 CD 소아에서 연구되지 않았으므로 이식 관련 사망률(TRM) 및 모든 환자에서 이식 후 100일 동안 심각한 독성(NCI 기준에 의한 > 3등급 독성)을 모니터링하고 과도한 독성 또는 TRM(>10%)의 경우 중단 규칙을 시행합니다. 사이토카인 및 염증 마커, 면역 재구성 및 정량적 Treg 세포를 평가하기 위해 특정 시점에서 상관 연구를 수행할 것입니다. 질병 활동에 대한 임상 평가는 HSCT 후 1년 동안 수행되며, 이 절차의 '임상적 효능'을 평가하기 위한 스테로이드 없는 완화 기간입니다.
이 시험의 주요 목표는 불응성 CD를 가진 소아 및 청년에서 자가 조혈모세포이식 및 IL-2의 타당성과 이점을 확인하기 위해 예비 안전성 및 사이토카인 프로필 데이터를 생성하는 것입니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 12세 이상 30세 미만
- 크론병 진단 확인 - 등록 전 3개월 이내에 언제든지 소아 크론병 활동 지수(PCDAI) >30 또는 크론병 활동 지수(CDAI) >250 및 다음 중 하나- i)확인된 활동성 질병의 내시경적 증거 등록 전 3개월 이내에 조직학에 대한, 또는 ii) 등록 전 3개월 이내에 소장 영상에서 활동성 소장 크론병의 명확한 증거.
- 난치성 크론병: 메르캅토퓨린 및/또는 아자티오프린(티오퓨린), 메토트렉세이트 및 항TNF 요법을 사용한 현재 또는 이전 요법에 반응하지 않는 중등도 내지 중증 질환. 환자는 재발성 질환(즉, > 1 악화/년) 또는 현재 또는 이전의 티오퓨린, 메토트렉세이트 및 항-TNF 유지 요법에도 불구하고 코르티코스테로이드 의존성 또는 이러한 약물에 대한 불내성 또는 독성의 명백한 입증. 코르티코스테로이드 및 항TNF 요법을 사용한 유도 요법에 실패하여 티오퓨린 또는 메토트렉세이트를 사용한 유지 요법을 받을 자격이 없는 환자도 등록 후보가 됩니다.
- 수술이 불가능한 현재 활동성 질병 및 문제 또는 단장 증후군 발병 위험이 있는 환자.
- 음성 대변 배양, C. difficile 및 음성 CMV pcr(대변 또는 결장 생검에서). CMV 대장염 환자는 항바이러스 치료 시험을 받게 되며 응답자만 포함 대상으로 간주됩니다.
- 가임 여성 환자는 이동 요법을 시작하기 전 2주 이내에 문서화된 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
- 이전에 회장루 또는 인공장루술을 받은 환자가 연구에 참여할 수 있습니다. 이 환자 그룹의 경우 소아 CDAI 및 CDAI 채점 방법이 질병 활동을 대표하지 않을 수 있으므로 의사의 전반적인 평가를 사용하여 CD의 임상 활동을 평가합니다.
- 농양이 있는 환자는 농양이나 기타 심각한 감염이 해결되면 등록할 수 있습니다.
제외 기준:
- 임신 또는 연구 동안 적절한 피임법을 사용하지 않으려는 경우 - 여성이 가임 연령인 경우.
HIV 감염. -장기 기능 기준-
- 신장: 크레아티닌 청소율 < 50 ml/min/1.73m2 (측정 또는 추정).
- 심장: MUGA(multigated radionuclide angiography)에 의한 좌심실 박출률 <30% 또는 심장 초음파 심장 초음파에 의한 단축률 <25%.
- 폐 기능 검사: DLCO < 30% 또는 환자에게 산소 공급.
- 간: 혈청 빌리루빈 > 3 mg%; 기관 연구실의 경우 AST 및 ALT > 3x ULN.
- 최소 2가지 항고혈압제에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(연령 기반 기준 사용).
-활성 감염 또는 그 위험-
- 현재 농양 또는 심각한 활동성 감염(위의 6.2.9 참조)
- 항문 주위 감염은 세톤 배치 여부에 관계없이 배액이 있는 경우 제외 기준이 아닙니다.
활동성 감염 또는 신생물과 일치하는 비정상적인 흉부 X선(CXR).
- 짧은 소장으로 인한 심한 설사; 700mm 미만의 소장과 이에 기인한 설사가 있다고 생각되는 환자는 제외됩니다.
- 독성 거대결장, 활동성 장 폐쇄 또는 장 천공이 있는 환자.
- 보험금 지급인 승인 부족.
- 이식에 필요한 Leukapheresis에서 최소 세포 용량을 수집할 수 없습니다. 이러한 환자는 예비 요법을 받는 것에서 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 줄기 세포 동원 및 백혈구 성분채집술
줄기 세포 동원은 사이클로포스파미드(CY) 4g/m²(연속 2일에 2g/m2)를 사용하고 5일 후 필그라스팀(G-CSF) 10mg/kg 주사를 사용하여 달성됩니다. 이것은 백혈구 성분채집술의 마지막 날 전날까지 매일 수행됩니다. PBSC는 일반적으로 CY 완료 후 +9일에서 +11일 사이에 수확됩니다. 백혈구 성분채집술은 3-8 x106 CD34+ 세포/kg의 표적 세포 용량으로 수행됩니다. 약 1개월 후 환자는 조혈모세포 이식을 받게 됩니다. |
사이클로포스포마이드 2g/m2 x 연속 2일. Filgrastim(G-csf) 10 mcg/kg SC는 CY의 마지막 투여 후 5일에 시작하여 마지막 백혈구 용해 전날 종료됩니다.
다른 이름들:
줄기 세포 수집 당일 Apheresis Catheter 배치. 백혈구성분채집술은 3-8 x 106 CD34+ 세포/kg 체중을 목표로 연속 흐름 분리기에서 수행됩니다.
다른 이름들:
약물 투여를 시작하기 전에 중심정맥관을 삽입합니다(팔 또는 가슴). 시클로포스파미드 정맥 주사: 2시간 동안 50 mg/kg 정맥 주사 Mesna iv(요로 보호제): 12시간 동안 36mg/kg iv r-ATG(티모글로불린, Genzyme): -3,-2,-1일에 6시간 동안 2.5mg/kg/용량 iv
다른 이름들:
(저온보존 및 해동) 말초혈액줄기세포(PBSC)의 주입은 0일에 발생합니다. +5일: Filgrastim(G-csf) 피하 주사 시작 4~5주간 격리실 입원
다른 이름들:
IL-2 피하 주사는 ANC가 > 500/µL이고 환자가 열이 없으면 6주간의 치료 동안 시작할 것입니다(시작 IL-2는 약 +20일이 될 것임). 환자 또는 부모가 투여 방법을 알고 환자가 이를 잘 견디면 퇴원 후 매주 후속 방문을 통해 집에서 나머지 치료를 투여할 수 있습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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연구의 1차 종점은 자가 조혈모세포이식 및 조혈모세포이식 후 저용량 IL-2의 타당성 및 안전성이며, 이는 +100일 TRM(이식 관련 사망률) 및 중증 독성 발생률로 평가됩니다.
기간: 이식 후 1년
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이식 후 1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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2차 종점은 크론병의 임상 및 검사실 징후, 즉 관찰된 이식 관련 합병증의 빈도 및 유형에 대한 HSCT의 효과 평가입니다.
기간: 이식 후 1년
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감염 발생률: CMV 재활성화 및 질병, 아데노바이러스 감염, BK 바이러스 재활성화, EBV PTLD 및 침입성 진균 감염이 추정되고 문서화됩니다.
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이식 후 1년
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
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