Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Autologiczny przeszczep komórek macierzystych w przypadku opornej na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna

2 lutego 2017 zaktualizowane przez: Nationwide Children's Hospital

Badanie pilotażowe autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z ultraniską dawką IL-2 po przeszczepie w leczeniu opornej na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna

Choroba Leśniowskiego-Crohna jest „autoimmunologicznym” zaburzeniem jelit. W tym stanie własny układ odpornościowy organizmu walczy z jelitami i powoduje stan zapalny oraz inne objawy. Pacjenci, którzy są oporni (nie reagują) na leki zwykle stosowane w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna (leki takie jak steroidy, azatiopryna, metotreksat, cyklofosfamid i przeciwciała, takie jak infliksymab), mogą rozważyć udział w tym badaniu.

W tym badaniu badacze planują zlikwidować (ablować) „wadliwy układ odpornościowy” za pomocą leków (ablacja immunologiczna), a następnie oddać pacjentom własne przechowywane komórki macierzyste (które zostały wcześniej pobrane) – procedura zwana autologicznym (autologicznym ) przeszczep komórek macierzystych (ASCT). Miejmy nadzieję, że gdy nowy układ odpornościowy ponownie odrodzi się z komórek macierzystych, „wadliwe” komórki odpornościowe nie powrócą i nie będą walczyć z jelitami, prowadząc do remisji objawów choroby Leśniowskiego-Crohna. Celem tego leczenia jest więc zresetowanie lub przeprogramowanie układu odpornościowego, tak aby nie walczył z własnym organizmem pacjenta.

Obecnie istnieje bardzo niewiele badań i doświadczeń z tą procedurą u dzieci i młodych dorosłych. Przeprowadzono kilka badań, które wykazały korzyści z procedury ASCT u dorosłych pacjentów. U niektórych pacjentów korzyść utrzymywała się przez 1-5 lat; ale 1 na 5 (20%) uczestników nie przyjmował leków na chorobę Leśniowskiego-Crohna nawet 5 lat po ASCT. Pozostałe 80% ponownie potrzebowało leków, ale w większości przypadków z lepszą kontrolą choroby.

Aby potencjalnie poprawić długoterminowe wyniki ASCT, badacze dodają inny lek (oprócz tych stosowanych w badaniach z udziałem dorosłych) o nazwie IL-2 (Aldesleukina), który będzie podawany we wstrzyknięciach co drugi dzień pod skórę (podskórnie) w bardzo małych dawkach przez 6 tygodni po ASCT i można je przyjmować w domu. Wiadomo, że niska dawka IL-2 zwiększa rodzaj komórek odpornościowych zwanych komórkami regulatorowymi T (Treg), które powodują, że komórki odpornościowe są mniej reaktywne wobec siebie. Lekarze biorący udział w badaniu uważają, że zwiększona populacja Treg po ASCT może prowadzić do lepszej kontroli choroby Leśniowskiego-Crohna – wyższego odsetka wyleczeń lub kontroli choroby przez dłuższy okres czasu w porównaniu z poprzednimi badaniami z udziałem dorosłych.

Dlatego celami tego badania są:

  1. Aby sprawdzić, czy ASCT można bezpiecznie stosować i czy może przynieść znaczne korzyści młodym dorosłym z oporną na leczenie chorobą Leśniowskiego-Crohna.
  2. Aby sprawdzić, czy dodanie IL-2 po ASCT jest bezpieczne i skuteczne.

Przegląd badań

Status

Wycofane

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) jest przewlekłą chorobą o podłożu immunologicznym, która ma przebieg nawrotowy i ustępujący, najczęściej ujawnia się w 2. lub 3. dekadzie życia i powoduje trwałe pogorszenie stanu zdrowia i jakości życia. Podstawą leczenia klinicznego ciężkiej choroby jest połączenie środków przeciwzapalnych, takich jak 5-aminosalicyaltes i leków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy i nowsze przeciwciała anty-TNF, takie jak infliksymab. Żaden z leków nie jest obecnie leczniczy, a odpowiednia podgrupa pacjentów jest oporna na wiele z tych podejść farmakologicznych.

W tej opornej na leczenie grupie pacjentów próbowano z pomyślnymi wynikami leczenia immunoablacyjnego, a następnie autologicznego ratowania komórek macierzystych (autologiczny HSCT). Autologiczny HSCT działa w tym układzie autoimmunologicznym poprzez eliminację klonów komórek T efektorowych/pamięci z powodu bezpośredniego efektu immunoablacyjnego leków stosowanych w schemacie preparatywnym; prowadząc do odzyskania resetu immunologicznego, klony komórek T z komórek macierzystych poddanych infuzji nie wywołują odpowiedzi autoimmunologicznej i są tolerancyjne wobec „własnych” antygenów, a poprzez regulację w górę limfocytów T regulatorowych (Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ lub CD8+ FOXP3+) poprzez zmianę liczby cytokin podczas przeszczepu. Zwiększona populacja Treg ogranicza aktywność samoreaktywnych efektorowych komórek T.

To badanie pilotażowe ma na celu wykorzystanie sukcesu wcześniej opublikowanych badań autologicznych HSCT u osób dorosłych z oporną na leczenie chorobą CD, w celu potwierdzenia wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności HSCT i bardzo niskich dawek IL-2 podawanych pacjentom pediatrycznym po HSCT i młodych dorosłych. Wykazano, że IL-2 w bardzo niskich dawkach zwiększa proliferację limfocytów Treg i zmniejsza odpowiedź zapalną. Dlatego zastosowanie IL-2 po przeszczepie spowoduje znaczny i trwały wzrost populacji Treg, co może prowadzić do trwalszych remisji po terapii immunoablacyjnej.

Ten program pilotażowy skupi się na „bezpieczeństwie” tego leczenia w populacji pediatrycznej. Ponieważ ta kombinacja terapii immunoablacyjnej, po której następuje ultraniska dawka IL-2, nie była badana u dzieci z CD, dlatego śmiertelność związana z przeszczepami (TRM) i ciężka toksyczność (> toksyczność stopnia 3 według kryteriów NCI) będzie monitorowana przez 100 dni po przeszczepie u wszystkich pacjentów, aw przypadku nadmiernej toksyczności lub TRM (>10%) będą egzekwowane zasady zatrzymania. Badania korelacyjne zostaną przeprowadzone w określonych punktach czasowych w celu oceny cytokin i markerów zapalnych, rekonstytucji immunologicznej i ilościowych komórek Treg; podczas gdy oceny kliniczne będą wykonywane przez 1 rok po HSCT pod kątem aktywności choroby, okresu remisji bez sterydów w celu oceny „skuteczności klinicznej” tej procedury.

Głównym celem tego projektu pilotażowego jest wygenerowanie wstępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i profilu cytokin w celu potwierdzenia wykonalności i korzyści autologicznego HSCT i IL-2 u dzieci i młodych dorosłych z oporną na leczenie postacią CD.

Typ studiów

Interwencyjne

Faza

  • Faza 2

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

12 lat do 29 lat (DOROSŁY, DZIECKO)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Wiek ≥ 12 i < 30 lat
  • Potwierdzone rozpoznanie choroby Leśniowskiego-Crohna — pediatryczny wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (PCDAI) >30 lub wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) >250 w dowolnym momencie w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania i którekolwiek z poniższych: i) Potwierdzone endoskopowe dowody aktywnej choroby na badaniu histologicznym w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub ii) wyraźny dowód aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna jelita cienkiego w badaniu obrazowym jelita cienkiego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
  • Oporna na leczenie choroba Leśniowskiego-Crohna: choroba o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, która nie reagowała na obecne lub wcześniejsze leczenie merkaptopuryną i (lub) azatiopryną (tiopuryny), metotreksatem i terapią anty-TNF. Pacjenci powinni mieć nawracającą chorobę (tj. > 1 zaostrzenie/rok) lub uzależnienie od kortykosteroidów pomimo aktualnego lub wcześniejszego leczenia tiopurynami, metotreksatem i lekami anty-TNF lub wyraźną nietolerancją lub toksycznością tych leków. Pacjenci, u których nie powiodła się terapia indukcyjna kortykosteroidami i terapią anty-TNF, a zatem nie kwalifikują się do leczenia podtrzymującego tiopuryną lub metotreksatem, również będą kandydatami do włączenia.
  • Obecna aktywna choroba i problemy niepodlegające operacji lub pacjent z ryzykiem rozwoju zespołu krótkiego jelita.
  • Negatywny posiew kału, C. difficile i ujemny CMV pcr (w kale lub biopsji okrężnicy). Pacjenci z zapaleniem jelita grubego wywołanym wirusem CMV otrzymają próbę leczenia przeciwwirusowego i tylko osoby reagujące na leczenie zostaną uznane za kwalifikujące się do włączenia.
  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem schematu mobilizacji.
  • Do badania mogą zostać włączeni pacjenci po ileostomii lub kolostomii. W przypadku tej grupy pacjentów ogólna ocena lekarska zostanie wykorzystana do oceny klinicznej aktywności CD, ponieważ metoda punktacji pediatrycznej CDAI i CDAI może nie być reprezentatywna dla aktywności choroby.
  • Pacjenci z ropniami kwalifikują się do rejestracji po ustąpieniu ropni lub jakiejkolwiek innej istotnej infekcji.

Kryteria wyłączenia:

  • Ciąża lub niechęć do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania – jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym.

  • Zakażenie wirusem HIV. -Kryteria funkcji narządów-

    1. Nerki: klirens kreatyniny < 50 ml/min/1,73 m2 (zmierzone lub oszacowane).
    2. Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory <30% w wielobramkowej angiografii radionuklidowej (MUGA) lub frakcja skracania <25% w badaniu echokardiograficznym serca.
    3. Testy czynnościowe płuc: DLCO < 30% lub pacjent na tlenie.
    4. wątroba: bilirubina w surowicy > 3 mg%; AST i ALT > 3x GGN dla laboratorium instytucjonalnego.
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (na podstawie kryteriów opartych na wieku) pomimo co najmniej 2 leków przeciwnadciśnieniowych.

-Aktywna infekcja lub jej ryzyko-

  1. Obecny ropień lub istotna aktywna infekcja (patrz 6.2.9 powyżej)
  2. Infekcja okołoodbytnicza nie jest kryterium wykluczającym, pod warunkiem że istnieje drenaż z założeniem setonu lub bez.

  3. Nieprawidłowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (CXR) zgodne z aktywną infekcją lub nowotworem.

    • Ciężka biegunka z powodu krótkiego jelita cienkiego; wykluczone zostaną choroby, u których uważa się, że jelito cienkie ma długość < 700 mm i można z tym przypisać biegunkę.
    • Pacjenci z toksycznym rozszerzeniem okrężnicy, czynną niedrożnością jelit lub perforacją jelit.
    • Brak zgody płatnika ubezpieczenia.
    • Nie można pobrać minimalnej dawki komórek z leukaferezy wymaganej do przeszczepu. Tacy pacjenci zostaną wykluczeni z otrzymywania schematu preparatywnego.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: NA
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
EKSPERYMENTALNY: Mobilizacja komórek macierzystych i leukafereza

Mobilizację komórek macierzystych uzyska się stosując cyklofosfamid (CY) 4 g/m2 (2 g/m2 przez 2 kolejne dni), a następnie 5 dni później filgrastym (G-CSF) we wstrzyknięciu 10 mg/kg. Będzie to wykonywane codziennie, aż do dnia poprzedzającego ostatni dzień leukaferezy. PBSC będą zbierane zwykle między +9 a +11 dniem zakończenia CY.

Leukafereza zostanie przeprowadzona do docelowej dawki komórek 3-8 x106 komórek CD34+/kg Około 1 miesiąca później pacjenci zostaną poddani HSCT
Lek: mobilizacja komórek macierzystych w celu przygotowania do leukaferezy

Cyklofosfomid 2 g/m2 x 2 kolejne dni.

Filgrastim (G-csf) 10 μg/kg s.c. rozpocznie się 5 dni po ostatniej dawce CY i zakończy się dzień przed ostatnią leukafarezą.

Inne nazwy:
  • Cytoksan
  • Neupogen
  • G-csf
Inny: Leukafereza – Pobieranie komórek macierzystych

Założenie cewnika do aferezy w dniu pobrania komórek macierzystych.

Leukafereza zostanie przeprowadzona na maszynie do separacji o przepływie ciągłym w celu uzyskania docelowej liczby 3-8 x 106 komórek CD34+/kg masy ciała.

Inne nazwy:
  • Afereza
  • białe krwinki
Lek: Schemat preparatywny 4-6 tygodni po leukaferezie

Przed rozpoczęciem podawania leków zakładane jest wkłucie centralne (ramię lub klatka piersiowa)

Cyklofosfamid iv: 50 mg/kg iv przez 2 godziny

Mesna iv (środek chroniący drogi moczowe): 36 mg/kg iv przez 12 godzin

r-ATG (Thymoglobulin, Genzyme): 2,5 mg/kg/dawkę iv przez 6 godzin w dniach -3,-2,-1

Inne nazwy:
  • Cytoksan
  • Mesnex
  • Tymoglobulina
  • Genzym
Inny: Przeszczep komórek macierzystych

Infuzja (kriokonserwowanych i rozmrożonych) komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) następuje w dniu 0.

Dzień +5: rozpocząć wstrzyknięcia podskórne filgrastymu (G-csf).

Hospitalizacja w izolatce przez 4-5 tygodni

Inne nazwy:
  • Neupogen
  • HSCT
Lek: Podawanie niskich dawek IL-2

Podskórne wstrzyknięcia IL-2 rozpoczną się, gdy ANC wyniesie > 500/µl, a pacjent nie gorączkuje (początek IL-2 nastąpi około dnia +20) przez 6 tygodni leczenia.

Gdy pacjent lub rodzic nauczy się podawania i pacjent dobrze to toleruje, resztę leczenia można podawać w domu po wypisie z cotygodniowymi wizytami kontrolnymi.

Inne nazwy:
  • Aldesleukina

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Ramy czasowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest wykonalność i bezpieczeństwo autologicznego HSCT i niskiej dawki IL-2 po HSCT, oceniane na podstawie dnia +100 TRM (śmiertelność związana z przeszczepem) i występowania ciężkiej toksyczności.
Ramy czasowe: 1 rok po przeszczepie
1 rok po przeszczepie

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Drugorzędowymi punktami końcowymi są oceny wpływu HSCT na kliniczne i laboratoryjne objawy choroby Leśniowskiego-Crohna, tj. częstość i rodzaj zaobserwowanych powikłań związanych z przeszczepem.
Ramy czasowe: 1 rok po przeszczepie
Częstość występowania infekcji: reaktywacja i choroba CMV, infekcja adenowirusem, reaktywacja wirusa BK, EBV PTLD i inwazyjne infekcje grzybicze zostaną oszacowane i udokumentowane.
1 rok po przeszczepie

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Nationwide Children's Hospital

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 kwietnia 2013

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

1 kwietnia 2013

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

1 kwietnia 2013

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

21 kwietnia 2013

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

3 lutego 2016

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

8 lutego 2016

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)

3 lutego 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

2 lutego 2017

Ostatnia weryfikacja

1 lutego 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • IRB1100448

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj