Autolog stamcelletransplantation for refraktær Crohns sygdom
En pilotundersøgelse af autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation med post-transplantation ultralav-dosis IL-2 til refraktær Crohns sygdom
Crohns sygdom er en 'autoimmun' sygdom i tarmen. I denne tilstand bekæmper kroppens eget immunsystem sin tarm og forårsager betændelse og andre symptomer. Patienter, som er refraktære (reagerer ikke) på den medicin, der normalt bruges til at kontrollere Crohns sygdom (medicin som steroider, azathioprin, methotrexat, cyclophosphamid og antistoffer som Infliximab), kan overveje at være en del af denne undersøgelse.
I denne undersøgelse planlægger efterforskerne at udslette (ablatere) det 'defekte immunsystem' med medicin (immun-ablation) og derefter give patientens egne lagrede stamceller tilbage (der er blevet indsamlet før) - en procedure kaldet autolog (selv) ) stamcelletransplantation (ASCT). Når først det nye immunsystem vokser igen fra stamcellerne, er det håbet, at de 'defekte' immunceller ikke vender tilbage igen og ikke bekæmper tarmen, der fører til remission fra symptomer på Crohns sygdom. Formålet med denne behandling er derfor at nulstille eller omprogrammere immunsystemet, så det ikke bekæmper patientens egen krop.
I øjeblikket er der meget få forsøg og erfaring med denne procedure hos børn og unge voksne. Der har været nogle få undersøgelser, der har vist fordele ved ASCT-procedurer hos voksne patienter. Hos nogle patienter varede fordelen i 1-5 år; men 1 ud af 5 (20%) deltagere tog ikke deres medicin mod Crohns sygdom selv 5 år efter ASCT. Andre 80 % havde brug for medicin igen, men i de fleste tilfælde med bedre sygdomsbekæmpelse.
For potentielt at forbedre de langsigtede resultater af ASCT, tilføjer efterforskerne en anden medicin (ud over dem, der anvendes i voksenundersøgelser) kaldet IL-2 (Aldesleukin), som vil blive givet som en hver-anden-dag-injektion under hud (subkutan) ved meget lave doser i 6 uger efter ASCT og kan tages derhjemme. Lavdosis IL-2 er kendt for at øge en type immuncelle kaldet T-regulatoriske celler (Tregs), der gør immunceller mindre reaktive over for sig selv. Undersøgelseslæger mener, at øget population af Tregs efter ASCT kan føre til en bedre kontrol med Crohns sygdom - højere procentdel af helbredelser eller sygdomskontrol i længere tid sammenlignet med de tidligere voksenforsøg.
Derfor er målene for denne undersøgelse
- For at se om ASCT kan bruges sikkert og kan give væsentlige fordele hos unge voksne, der har refraktær Crohns sygdom.
- For at se om tilføjelse af IL-2 efter ASCT er sikker og effektiv.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Crohns sygdom (CD) er en immunologisk medieret kronisk sygdom, der har et tilbagefaldende og remitterende forløb, som oftest viser sig i 2. eller 3. årti og forårsager livslang svækkelse af sundhed og livskvalitet. Grundlaget for klinisk behandling af alvorlig sygdom er kombinationen af anti-inflammatoriske midler som 5-aminosalicyaltes og immunsuppressive medicin som kortikosteroider og nyere anti-TNF antistoffer som Infliximab. Ingen af lægemidlerne er på nuværende tidspunkt helbredende, og en relevant undergruppe af patienter er refraktære over for mange af disse farmakologiske tilgange.
Immunoblativ behandling efterfulgt af autolog stamcelle-redning (Autologous HSCT) er blevet forsøgt i denne refraktære gruppe af patienter med succesfulde resultater. Autolog HSCT virker i denne autoimmune indstilling gennem udryddelse af effektor/hukommelse T-celle kloner på grund af en direkte immuno-ablativ effekt af lægemidler, der anvendes i det præparative regime; ved at føre til en immun-nulstilling - udvinder kloner af T-celler fra de infunderede stamceller ikke et autoimmunrespons og er tolerante over for 'selv' antigener og ved opregulering af T-regulerende celler (Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ eller CD8+ FOXP3+) via ændring i cytokinmileu under transplantation. Øget population af Tregs begrænser aktiviteten af selvreaktive effektor-T-celler.
Denne pilotundersøgelse er designet til at opnå succes med tidligere offentliggjorte voksenstudier af autolog HSCT i refraktær CD med det formål at bekræfte gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af HSCT og ultralav dosis IL-2, når det gives post-HSCT til pædiatriske patienter og unge voksne. IL-2 i meget lave doser har vist sig at øge proliferationen af Treg-lymfocytter og mindske inflammatorisk respons. Derfor vil brug af IL-2 efter transplantation resultere i signifikant og vedvarende stigning i Treg-populationen, der kan føre til mere varige remissioner efter immunoblativ terapi.
Denne pilot vil fokusere på 'sikkerheden' af denne behandling i den pædiatriske befolkning. Siden er denne kombination af immuno-ablativ terapi efterfulgt af ultralav dosis IL-2 ikke blevet undersøgt hos børn med CD, derfor er transplantationsrelateret dødelighed (TRM) og alvorlig toksicitet (> grad 3 toksicitet efter NCI-kriterier) vil blive overvåget i 100 dage efter transplantation hos alle patienter, og stopregler vil blive håndhævet i tilfælde af overdreven toksicitet eller TRM (>10%). Korrelative undersøgelser vil blive udført på specifikke tidspunkter for at vurdere cytokin- og inflammatoriske markører, immunrekonstitution og kvantitative Treg-celler; mens kliniske vurderinger vil blive udført i 1 år efter HSCT for sygdomsaktivitet, steroidfri remissionsperiode for at evaluere den 'kliniske effekt' af denne procedure.
Hovedformålet med denne pilot er at generere de foreløbige sikkerheds- og cytokinprofildata for at bekræfte gennemførligheden og fordelene ved autolog HSCT og IL-2 hos børn og unge voksne med refraktær CD.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 2
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥ 12 og < 30 år
- Bekræftet diagnose af Crohns sygdom - Pædiatrisk Crohns sygdomsaktivitetsindeks (PCDAI) >30 eller Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) på >250 når som helst inden for 3 måneder før tilmelding og ethvert af følgende- i) Endoskopisk bevis for aktiv sygdom bekræftet på histologi inden for 3 måneder før indskrivning, eller ii) Klare tegn på aktiv tyndtarms-Crohns sygdom på tyndtarmsbilleddannelse inden for 3 måneder før indskrivning.
- Refraktær Crohns sygdom: Moderat til svær sygdom, der ikke har reageret på nuværende eller tidligere behandling med mercaptopurin og/eller azathioprin (thiopuriner), methotrexat og anti-TNF-behandling. Patienter bør have recidiverende sygdom (dvs. > 1 eksacerbation/år) eller kortikosteroidafhængighed på trods af nuværende eller tidligere thiopuriner, methotrexat og anti-TNF vedligeholdelsesbehandling eller tydelig påvisning af intolerance eller toksicitet over for disse lægemidler. Patienter, der mislykkes i induktionsbehandling med kortikosteroider og anti-TNF-behandling, og derfor ikke er berettiget til at modtage vedligeholdelsesbehandling med thiopuriner eller methotrexat, vil også være kandidater til optagelse.
- Aktuel aktiv sygdom og problemer, der ikke er modtagelige for operation eller patient med risiko for at udvikle korttarmssyndrom.
- Negativ afføringskultur, C. difficile og negativ CMV pcr (ved afførings- eller colonbiopsi). Patienter med CMV colitis vil modtage et forsøg med antiviral behandling, og kun respondere vil blive betragtet som kvalificerede til inklusion.
- Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en dokumenteret negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før start af mobiliseringsregimet.
- Patienter med tidligere ileostomi eller kolostomi kan deltage i undersøgelsen. For denne gruppe af patienter vil lægens globale vurdering blive brugt til at vurdere klinisk aktivitet af CD, da Pediatrisk CDAI og CDAI scoringsmetode muligvis ikke er repræsentativ for sygdomsaktivitet.
- Patienter med bylder er berettiget til at tilmelde sig, når bylderne eller enhver anden væsentlig infektion er forsvundet.
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller manglende vilje til at bruge passende prævention under undersøgelsen - hvis en kvinde er i den fødedygtige alder.
HIV-infektion. -Organfunktionskriterier-
- Nyre: kreatininclearance < 50 ml/min/1,73m2 (målt eller estimeret).
- Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion <30 % ved multigated radionuklid angiografi (MUGA) eller en afkortningsfraktion på < 25 % ved hjerteekkokardiogram.
- Lungefunktionstest: DLCO < 30 % eller patient på ilt.
- Lever: serumbilirubin > 3 mg%; AST og ALT > 3x ULN for institutionslaboratoriet.
- Ukontrolleret hypertension (ved anvendelse af aldersbaserede kriterier) på trods af mindst 2 antihypertensiva.
-Aktiv infektion eller risiko herfor-
- Aktuel byld eller betydelig aktiv infektion (se 6.2.9 ovenfor)
- Perianal infektion er ikke et udelukkelseskriterium, forudsat at der er dræning med eller uden anbringelse af seton.
Unormal røntgen af thorax (CXR) i overensstemmelse med aktiv infektion eller neoplasma.
- Alvorlig diarré på grund af kort tyndtarm; Patenter, der menes at have < 700 mm tyndtarm og diarré, der kan tilskrives dette, vil blive udelukket.
- Patienter med giftig megacolon, aktiv tarmobstruktion eller tarmperforation.
- Manglende forsikringsbetalers godkendelse.
- Ude af stand til at indsamle den minimale celledosis fra leukaferese, der kræves til transplantation. Disse patienter vil blive udelukket fra at modtage det forberedende regime.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Stamcellemobilisering og leukaferese
Stamcellemobilisering vil blive opnået ved hjælp af Cyclophosphamid (CY) 4g/m² (2g/m2 på 2 på hinanden følgende dage) efterfulgt 5 dage senere af filgrastim (G-CSF) 10 mg/kg injektion. Dette vil blive gjort dagligt indtil dagen før den sidste dag af leukaferese. PBSC'erne vil normalt blive høstet mellem dag +9 og +11 efter fuldførelse af CY. Leukaferese vil blive udført til en målcelledosis på 3-8 x106 CD34+ celler/kg Ca. 1 måned senere vil patienter gennemgå HSCT |
Cyclophosphomid 2 g/m2 x 2 på hinanden følgende dage. Filgrastim (G-csf) 10 mcg/kg SC starter 5 dage efter den sidste dosis af CY og slutter dagen før den sidste leukafarese.
Andre navne:
Anbringelse af et aferesekateter på dagen for indsamling af stamceller. Leukaferese vil blive udført på en kontinuerlig flow separator maskine for at målrette 3-8 x 106 CD34+ celler/kg kropsvægt.
Andre navne:
Inden påbegyndelse af medicin vil en central venelinje blive placeret (arm eller bryst) Cyclophosphamid iv: 50 mg/kg iv over 2 timer Mesna iv (uro-beskyttende): 36 mg/kg iv over 12 timer r-ATG (Thymoglobulin, Genzyme): 2,5 mg/kg/dosis iv over 6 timer på dag -3,-2,-1
Andre navne:
Infusion af de (kryokonserverede og optøede) perifere blodstamceller (PBSC) finder sted på dag 0. Dag +5: start Filgrastim (G-csf) subkutane injektioner Indlæggelse på isolationsstue i 4-5 uger
Andre navne:
IL-2 Subkutane injektioner starter, når ANC er > 500/µL, og patienten er afebril (start IL-2 vil være ca. dag +20) i 6 ugers behandling. Når patienten eller forælderen har lært administrationen, og patienten tåler den godt, kan resten af behandlingen administreres derhjemme efter udskrivelsen med ugentlige opfølgningsbesøg.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Studiets primære endepunkt er gennemførligheden og sikkerheden af den autologe HSCT og lavdosis IL-2 post-HSCT, som evalueret efter dag +100 TRM (transplantationsrelateret dødelighed) og forekomsten af alvorlig toksicitet.
Tidsramme: 1 år efter transplantation
|
1 år efter transplantation
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sekundære endepunkter er evalueringer af virkningerne af HSCT på kliniske og laboratoriemæssige manifestationer af Crohns sygdom, dvs. hyppigheden af og typer af transplantationsrelaterede komplikationer, der blev observeret.
Tidsramme: 1 år efter transplantation
|
Incidens af infektioner: CMV-reaktivering og sygdom, adenovirusinfektion, BK-virusreaktivering, EBV PTLD og invasive svampeinfektioner vil blive estimeret og dokumenteret.
|
1 år efter transplantation
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (SKØN)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Gastroenteritis
- Tarmsygdomme
- Inflammatoriske tarmsygdomme
- Crohns sygdom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Aldesleukin
- Cyclofosfamid
- Thymoglobulin
Andre undersøgelses-id-numre
- IRB1100448
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .