Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток при рефрактерной болезни Крона

2 февраля 2017 г. обновлено: Nationwide Children's Hospital

Пилотное исследование трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с посттрансплантационной ультранизкой дозой IL-2 при рефрактерной болезни Крона

Болезнь Крона — это «аутоиммунное» заболевание кишечника. В этом состоянии собственная иммунная система организма борется с кишечником и вызывает воспаление и другие симптомы. Пациенты, которые невосприимчивы (не реагируют) на лекарства, обычно используемые для контроля болезни Крона (лекарства, такие как стероиды, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид и антитела, такие как инфликсимаб), могут рассмотреть возможность участия в этом исследовании.

В этом исследовании исследователи планируют стереть (удалить) «неисправную иммунную систему» ​​с помощью лекарств (иммунная абляция), а затем вернуть пациентам собственные сохраненные стволовые клетки (которые были собраны ранее) — процедура, называемая аутологичной (аутологичной). ) трансплантация стволовых клеток (ТСК). Как только новая иммунная система снова вырастет из стволовых клеток, есть надежда, что «неисправные» иммунные клетки больше не вернутся и не будут бороться с кишечником, что приведет к ремиссии симптомов болезни Крона. Таким образом, цель этого лечения состоит в том, чтобы сбросить или перепрограммировать иммунную систему, чтобы она не боролась с собственным телом пациента.

В настоящее время имеется очень мало испытаний и опыта применения этой процедуры у детей и молодых людей. Было проведено несколько исследований, показавших преимущества процедуры ASCT у взрослых пациентов. У некоторых пациентов положительный эффект сохранялся в течение 1–5 лет; но каждый пятый (20%) участник не принимал лекарства от болезни Крона даже через 5 лет после АТСК. Остальные 80% снова нуждались в лекарствах, но в большинстве случаев с лучшим контролем заболевания.

Чтобы потенциально улучшить долгосрочные результаты ASCT, исследователи добавляют еще один препарат (в дополнение к тем, которые использовались в исследованиях для взрослых), называемый IL-2 (Aldesleukin), который будет вводиться в виде инъекций через день. кожи (подкожно) в очень низких дозах в течение 6 недель после ASCT, и их можно принимать дома. Известно, что низкая доза ИЛ-2 увеличивает количество иммунных клеток, называемых Т-регуляторными клетками (Трег), которые делают иммунные клетки менее реактивными по отношению к себе. Врачи-исследователи считают, что увеличение популяции Treg после ASCT может привести к лучшему контролю над болезнью Крона — более высокому проценту излечений или контролю заболевания в течение более длительного периода времени по сравнению с предыдущими испытаниями на взрослых.

Таким образом, цели данного исследования -

  1. Чтобы увидеть, можно ли безопасно использовать ASCT и может ли он принести существенную пользу молодым людям с рефрактерной болезнью Крона.
  2. Проверить, является ли добавление ИЛ-2 после ASCT безопасным и эффективным.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Болезнь Крона (БК) представляет собой иммунологически опосредованное хроническое заболевание с рецидивирующим и ремиттирующим течением, чаще всего проявляющееся во 2-м или 3-м десятилетии жизни и вызывающее пожизненное ухудшение здоровья и качества жизни. Основой клинического лечения тяжелого заболевания является комбинация противовоспалительных средств, таких как 5-аминосалицилаты, и иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды и новые антитела против TNF, такие как инфликсимаб. Ни один из препаратов в настоящее время не является целебным, и соответствующая группа пациентов невосприимчива ко многим из этих фармакологических подходов.

Иммуноаблативное лечение с последующим восстановлением аутологичными стволовыми клетками (аутологичная ТГСК) было опробовано в этой рефрактерной группе пациентов с успешными результатами. Аутологичная ТГСК работает в этих аутоиммунных условиях за счет эрадикации клонов эффекторных Т-клеток памяти из-за прямого иммуноаблативного действия препаратов, используемых в препаративном режиме; приводя к иммунному сбросу — восстанавливающиеся клоны Т-клеток из инфузированных стволовых клеток не вызывают аутоиммунного ответа и толерантны к «своим» антигенам и, повышая регуляцию Т-регуляторных клеток (Treg, CD4+CD25+ FOXP3+ или CD8+ FOXP3+) за счет изменения цитокинового фона во время трансплантации. Повышенная популяция Treg ограничивает активность аутореактивных эффекторных Т-клеток.

Это пилотное исследование разработано, чтобы развить успех ранее опубликованных исследований аутологичной ТГСК у взрослых при рефрактерной БК, с целью подтвердить осуществимость, безопасность и эффективность ТГСК и ультранизких доз ИЛ-2 при назначении после ТГСК у педиатрических пациентов. и молодые люди. Было показано, что ИЛ-2 в очень низких дозах увеличивает пролиферацию Treg-лимфоцитов и снижает воспалительную реакцию. Следовательно, использование IL-2 после трансплантации приведет к значительному и стойкому увеличению популяции Treg, что может привести к более длительным ремиссиям после иммуноаблативной терапии.

Этот пилотный проект будет посвящен «безопасности» этого лечения в педиатрической популяции. тяжелая токсичность (токсичность > 3 степени по критериям NCI) будет отслеживаться в течение 100 дней после трансплантации у всех пациентов, и в случае чрезмерной токсичности или TRM (> 10%) будут применяться правила остановки. В определенные моменты времени будут проводиться корреляционные исследования для оценки маркеров цитокинов и воспаления, восстановления иммунитета и количественных Treg-клеток; в то время как клиническая оценка будет проводиться в течение 1 года после ТГСК на предмет активности заболевания, периода ремиссии без стероидов для оценки «клинической эффективности» этой процедуры.

Основной целью этого пилотного проекта является получение предварительных данных о безопасности и профиле цитокинов для подтверждения осуществимости и пользы аутологичной ТГСК и ИЛ-2 у детей и молодых людей с рефрактерной болезнью Крона.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Фаза 2

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 12 лет до 29 лет (ВЗРОСЛЫЙ, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Возраст ≥ 12 и < 30 лет
  • Подтвержденный диагноз болезни Крона - педиатрический индекс активности болезни Крона (PCDAI)> 30 или индекс активности болезни Крона (CDAI)> 250 в любое время в течение 3 месяцев до регистрации и любое из следующих: i) Эндоскопические доказательства активного заболевания подтверждены при гистологическом исследовании в течение 3 месяцев до включения в исследование или ii) явных признаков активной болезни Крона тонкой кишки при визуализации тонкой кишки в течение 3 месяцев до включения в исследование.
  • Рефрактерная болезнь Крона: болезнь от умеренной до тяжелой, не отвечающая на текущую или предшествующую терапию меркаптопурином и/или азатиоприном (тиопуринами), метотрексатом и анти-ФНО-терапией. Пациенты должны иметь рецидив заболевания (т. > 1 обострения в год) или зависимость от кортикостероидов, несмотря на текущую или предшествующую поддерживающую терапию тиопуринами, метотрексатом и анти-ФНО, или явное проявление непереносимости или токсичности этих препаратов. Пациенты, у которых не удалась индукционная терапия кортикостероидами и анти-ФНО терапия, и поэтому они не имеют права на поддерживающую терапию тиопуринами или метотрексатом, также будут кандидатами на зачисление.
  • Текущее активное заболевание и проблемы, не поддающиеся хирургическому лечению, или пациент с риском развития синдрома короткой кишки.
  • Отрицательный посев кала, C. difficile и отрицательный результат ПЦР на ЦМВ (в кале или биопсии толстой кишки). Пациенты с ЦМВ-колитом получат пробное противовирусное лечение, и только лица, ответившие на лечение, будут считаться подходящими для включения.
  • Пациентки детородного возраста должны иметь задокументированный отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 2 недель до начала режима мобилизации.
  • В исследование могут быть включены пациенты с предшествующей илеостомией или колостомой. Для этой группы пациентов общая оценка врача будет использоваться для оценки клинической активности болезни Крона, поскольку педиатрический метод оценки CDAI и CDAI может не отражать активность заболевания.
  • Пациенты с абсцессами имеют право на регистрацию после разрешения абсцессов или любой другой серьезной инфекции.

Критерий исключения:

  • Беременность или нежелание использовать адекватную контрацепцию во время исследования - если женщина находится в детородном возрасте.

  • ВИЧ-инфекция. -Критерии функции органов-

    1. Почки: клиренс креатинина < 50 мл/мин/1,73 м2 (измеряется или оценивается).
    2. Со стороны сердца: фракция выброса левого желудочка <30% по данным многоканальной радионуклидной ангиографии (MUGA) или фракция укорочения <25% по данным эхокардиограммы сердца.
    3. Легочные функциональные тесты: DLCO < 30% или пациент на кислороде.
    4. Печень: билирубин сыворотки > 3 мг%; АСТ и АЛТ > 3х ВГН для стационарной лаборатории.
  • Неконтролируемая гипертензия (с использованием возрастных критериев), несмотря на по крайней мере 2 антигипертензивных агента.

-Активная инфекция или ее риск-

  1. Текущий абсцесс или выраженная активная инфекция (см. 6.2.9 выше)
  2. Перианальная инфекция не является критерием исключения при наличии дренирования с установкой сетона или без нее.

  3. Аномальные рентгенограммы грудной клетки (CXR), соответствующие активной инфекции или новообразованию.

    • Тяжелая диарея из-за короткой тонкой кишки; пациенты с диаметром тонкой кишки < 700 мм и связанной с этим диареей будут исключены.
    • Пациенты с токсическим мегаколоном, активной кишечной непроходимостью или перфорацией кишечника.
    • Отсутствие утверждения страхового плательщика.
    • Невозможно собрать минимальную дозу клеток при лейкаферезе, необходимую для трансплантации. Эти пациенты будут исключены из подготовительного режима.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Мобилизация стволовых клеток и лейкаферез

Мобилизация стволовых клеток будет достигнута с помощью циклофосфамида (CY) 4 г/м² (2 г/м² в течение 2 дней подряд), а через 5 дней — инъекции филграстима (G-CSF) 10 мг/кг. Это будет делаться ежедневно до дня, предшествующего последнему дню лейкафереза. Обычно PBSC собирают между +9 и +11 днями завершения CY.

Лейкаферез будет проводиться до целевой клеточной дозы 3-8 x106 CD34+ клеток/кг. Примерно через 1 месяц пациентам будет проведена ТГСК.
Лекарство: мобилизация стволовых клеток для подготовки к лейкаферезу

Циклофосфомид 2 г/м2 х 2 дня подряд.

Филграстим (G-CSF) 10 мкг/кг подкожно начинают через 5 дней после последней дозы CY и заканчивают за день до последнего лейкафареза.

Другие имена:
  • Цитоксан
  • Нейпоген
  • Г-КСФ
Другой: Лейкаферез- сбор стволовых клеток

Установка катетера для афереза ​​в день забора стволовых клеток.

Лейкаферез будет проводиться на сепараторе с непрерывным потоком, чтобы достичь 3-8 x 106 клеток CD34+/кг массы тела.

Другие имена:
  • Аферез
  • белые кровяные клетки
Лекарство: Подготовительный режим через 4-6 недель после лейкафереза

Перед началом приема лекарств будет установлена ​​центральная венозная линия (рука или грудная клетка).

Циклофосфамид в/в: 50 мг/кг в/в в течение 2 часов

Месна в/в (уропротектор): 36 мг/кг в/в в течение 12 часов.

r-ATG (тимоглобулин, Genzyme): 2,5 мг/кг/доза внутривенно в течение 6 часов в дни -3, -2, -1

Другие имена:
  • Цитоксан
  • Меснекс
  • Тимоглобулин
  • Гензайм
Другой: Трансплантация стволовых клеток

Инфузия (криоконсервированных и размороженных) стволовых клеток периферической крови (PBSC) происходит в день 0.

День +5: начать подкожные инъекции Филграстима (G-CSF).

Госпитализация в изолятор на 4-5 недель

Другие имена:
  • Нейпоген
  • ТГСК
Лекарство: Введение низких доз ИЛ-2

Подкожные инъекции ИЛ-2 начинаются, когда АЧН > 500/мкл и у пациента отсутствует лихорадка (начало введения ИЛ-2 будет примерно на +20 день) в течение 6 недель лечения.

После того, как пациент или родитель усвоили введение и пациент хорошо его переносит, остальную часть лечения можно проводить дома после выписки с еженедельными контрольными визитами.

Другие имена:
  • Альдеслейкин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Первичной конечной точкой исследования является осуществимость и безопасность аутологичной ТГСК и низкой дозы ИЛ-2 после ТГСК, что оценивается по дням +100 TRM (смертность, связанная с трансплантацией) и частоте тяжелой токсичности.
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
1 год после трансплантации

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вторичными конечными точками являются оценки влияния ТГСК на клинические и лабораторные проявления болезни Крона, т.е. частота и типы наблюдаемых осложнений, связанных с трансплантацией.
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
Заболеваемость инфекциями: реактивация и заболевание ЦМВ, аденовирусная инфекция, реактивация вируса ВК, EBV PTLD и инвазивные грибковые инфекции будут оцениваться и документироваться.
1 год после трансплантации

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Nationwide Children's Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 апреля 2013 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 апреля 2013 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 апреля 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 апреля 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 февраля 2016 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

8 февраля 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

3 февраля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 февраля 2017 г.

Последняя проверка

1 февраля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB1100448

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться