妊活中および妊娠初期の女性のうつ病の治療と予防のための EnBrace HR

大うつ病性障害（MDD）は女性の方が男性の2倍多く発症し、発症年齢は出産可能年齢と一致します。 生殖年齢の女性の 20% 以上がうつ病のエピソードを経験しているため、妊娠前、妊娠中、妊娠後のうつ病に対する安全で効果的な治療法を特定することが公衆衛生上の重要な問題となっています。 歴史的に、妊娠は精神疾患のリスクを守るための期間であると考えられており、その結果、女性の妊娠計画中および妊娠中の急性期治療とMDD予防というテーマに関する前向きで体系的な研究が欠如してきました。 これまでの想定に反して、最近の大規模研究では、うつ病エピソードの新たな発症と再発が妊娠中と産後の期間によく起こることが示されています。 再発性大うつ病に対する現在の標準治療は、抗うつ薬（AD）の維持療法である。これは、AD療法の維持療法を中止した患者では再発のリスクが高いためである。

アルツハイマー病は妊娠中に頻繁に使用されますが、催奇形性リスクの増加、産科転帰の低下、さまざまな陰性新生児臨床症候群など、これらの薬剤への胎児への曝露に関連する一連の有害転帰に関する懸念が残っています。 これらの懸念を考慮すると、AD の治療を受けている生殖年齢の女性は、再発または再発のリスクが高いことが知られているにもかかわらず、妊娠直前または妊娠直後に投薬を中止することを選択することがよくあります。 妊娠の頃に投薬を中止した女性は再発リスクが高いことを示す観察データを除けば、計画的妊娠のための投薬中止に関する臨床治療の情報を提供するこれまでの研究は存在しない。

このため、アルツハイマー病の治療に成功し、妊娠を希望する女性は、胎児の薬物曝露のリスクと、妊娠中の未治療の母親のうつ病の潜在的な影響を天秤にかけるという難しい臨床的ジレンマに陥ることになる。 子宮内でのアルツハイマー病への曝露のリスクと未治療の産前気分障害のリスクを比較するという点では、ほとんどの研究が決定的とは程遠いという事実により、臨床上の決定はさらに複雑になります。 このレベルの不確実性を考慮すると、多くの女性とその医療提供者は、妊娠を計画する際にMDDの既往歴を持つ平穏状態の女性の再発を防ぐために、アルツハイマー病の代替手段として、証拠に基づいた非向精神性介入を歓迎するだろう。 しかし、この集団に対する非向精神性介入の潜在的な有効性は体系的に調査されていません。

うつ病の予防と治療におけるさまざまな葉酸塩の役割については、一貫した証拠が増え続けています。 実際、葉酸メチル剤による治療は、妊娠中の抗うつ薬の潜在的なリスクを回避するだけでなく、重大な先天異常や長期的な神経発達の予防など、妊娠と子供の転帰にも重要な利点をもたらすという説得力のある証拠があります。結果。 現在までに、葉酸、フォリン酸、および葉酸メチルの抗うつ効果についての証拠があり、同様の発見は、これらの葉酸の形態が、一炭素を構成する一連の複雑な経路において相互変換の可能性を共有しているという事実に起因する可能性があります。サイクル。 これらの反応は、B12 とホモシステインの利用可能性に依存し、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンなどの神経伝達物質の合成に影響を与えることによって抗うつ効果を発揮すると考えられています。

すべてではありませんが、一部の研究はMDDに対する葉酸単独療法の有効性を示唆していますが、葉酸がL-メチル葉酸よりも効率の悪い一炭素サイクル構成要素となる多型が一般集団によく発生することによって、この介入は制限される可能性があります。 メチル化プロセスと葉酸の活性型であるメチル葉酸への変換を損なう特定の多型がうつ病患者に多く見られることがわかっているため、メチル葉酸はMDDを標的とする葉酸補給のより効果的な形態である可能性があります。 また、メチル葉酸は、他の葉酸の形態と比較して、より容易に脳に吸収される可能性があります。

最近、Favaらは、アルツハイマー病治療だけでは反応しなかった患者の大うつ病性障害の治療において、L-メチル葉酸がプラセボよりも著しく優れていることを実証した。 さらに、さまざまなうつ病集団を対象としたメチル葉酸塩単独療法に関する他のいくつかの非盲検試験では、薬物関連の有害事象もなく、患者がうつ病症状の大幅な改善を経験したことが判明しています。 より管理されたデータが必要ですが、初期の研究では、特に薬物関連の有害事象に対して脆弱な集団や、葉酸欠乏症または葉酸の必要性が高まっている集団において、メチル葉酸がうつ病の治療に安全で効果的な選択肢である可能性があることを示しています。 、妊婦の場合など。

EnBrace HR は、葉酸やメチル葉酸などのビタミンやミネラルを含む処方前産後食事管理製品です。 それは、妊娠中のうつ病の予防のための潜在的な理想的な候補として上記の基準を満たしています。 L-メチル葉酸およびその他の葉酸誘導体が含まれており、葉酸代謝に影響を与える多型の割合が高い集団に最適です。 また、うつ病の治療に期待できるオメガ-3脂肪酸、主にエイコサペンタエン酸も含まれています。 重要なのは、これらの成分は健康な妊娠にとって不可欠であるということです。 葉酸の補給は神経管欠損のリスク低下と関連しており、人口のかなりの割合が葉酸の代謝が低いにもかかわらず、生殖能力のある女性が先天性欠損のリスクを軽減するために使用することが推奨されています。 特にメチル葉酸塩化合物は、この目的のために葉酸関連化合物のより効率的な送達を提供する可能性がある。

アルツハイマー病を中止する患者を支援する治療法を特に検討した研究はほとんどなく、安全性の懸念から特に重要な、妊娠を試みる直前の時期や妊娠中について検討した研究はありません。 EnBraceなどの非向精神性治療を、妊娠を計画している女性、またはADの維持治療を中止することを選択した妊娠中の女性に適用することで、女性のライフサイクルにおけるこの重要な時期に利用できる治療の選択肢が広がることになる。

目的：この調査の最も重要な目標は、大うつ病性障害の既往歴があり、妊娠のためにADの維持治療を回避または中止することを決定した女性のうつ病の急性期治療および予防のための治療法としてEnBraceを評価することです。 このプロトコルの完了後、ランダム化比較試験プロトコルの開発に予備データを使用する予定です。 妊娠中または妊娠中の薬剤曝露を最小限に抑えることに関心のある女性の 2 つのグループを含めます: 1) うつ病の病歴があるがうつ病ではなく、妊娠のために抗うつ薬を中止したいと考えている女性、2) うつ病エピソードのある女性妊娠中または妊娠を計画している人（抗うつ薬の服用中または服用中）。

具体的な目的 1a: 妊娠を試みている、または妊娠初期で AD を中止することを決めた女性のグループ (N=10) で MDD の維持療法として使用した場合の EnBrace の有効性を評価すること (グループ 1)。 このような状況における女性の再発率は高いことが証明されており、NIMH が資金提供した大規模な複数施設の試験では再発率が 68% でした。

具体的な目的 1b: 妊娠を試みている、または妊娠初期の女性のグループ (N=10) (グループ 2) で MDD の急性治療として使用した場合の EnBrace の有効性を評価すること。 このグループの女性は大うつ病エピソードを抱えており、単独療法として、または現在の薬物療法の補助として EnBrace を受ける可能性があります。

仮説 1a: EnBrace を投与された女性の再発率は、過去の対照群と比較して低いであろうという仮説を立てます。 MDDの再発は、各来院時に研究臨床医によって実施されるミニ国際神経精神医学面接（MINI）気分モジュールによって判定されます。

仮説 1b: EnBrace を受けた女性の大多数は、EnBrace 療法に対する反応 (うつ症状の 50% 改善) を経験すると仮説を立てます。

具体的な目的 2: EnBrace に対する反応の潜在的な予測因子として生物学的マーカーを同定すること。

仮説 2: ホモシステイン、葉酸、B12、IL-6、および CRP の治療前後の変化が EnBrace への反応に関連しているという仮説を立てます。 私たちは、治療により葉酸とビタミンB12のレベルが一時的に増加し、ホモシステインが減少し、うつ病エピソードの予防を予測できると具体的に仮説を立てています。 私たちは、EnBrace の抗炎症成分 (オメガ 3 脂肪酸) により、治療により IL-6 および CRP レベルが低下し、炎症マーカーレベルの低下により、研究に参加した参加者のうつ病再発リスクの低下が予測される可能性があると仮説を立てています。うつ病エピソードではない間（グループ 1）、うつ病エピソード中に研究に参加した女性の治療に対する反応を予測します（グループ 2）。

具体的な目的 3 (探索的): 治療の遵守と忍容性に影響を与える要因を特定すること。 これは、定性的手法を使用して調査することによって達成されます。(a) 認識されている治療のリスクと利点。 (b) 認識された副作用プロファイル。 (c) 治療の利便性。 (d) 妊娠を試みている間または妊娠初期のうつ病治療に関する知識、態度、および好み。

仮説 3: EnBrace は、1) 妊娠中または妊活中において好ましいリスク/利益プロファイルを備えた受け入れられやすい魅力的な治療法、2) 忍容性が良好、3) 便利で服用が容易であると患者に認識されるだろうと仮定します。 4）は、妊娠を希望している女性や妊娠中の女性が直観的に理解しやすく、抗うつ薬を処方するよりも好ましい治療法となる（または、グループ2の抗うつ薬治療を受けている女性にとっては、抗うつ薬の増量よりもEnBraceによる増強を好む）。処方された向精神薬の用量または増強）。