EnBrace HR til behandling og forebyggelse af depression hos kvinder, der prøver at blive gravide, og tidlig graviditet

Major depressiv lidelse (MDD) forekommer dobbelt så ofte hos kvinder som hos mænd, med en debutalder, der falder sammen med de fødedygtige år. Da over 20 % af kvinder i den reproduktive alder oplever en episode med depression, er det blevet et kritisk folkesundhedsproblem at identificere sikre og effektive behandlinger for depression før, under og efter graviditet. Historisk set er graviditet blevet betragtet som en beskyttende tid med hensyn til risiko for psykiatriske sygdomme, hvilket har resulteret i en mangel på prospektive systematiske undersøgelser af emnet akut behandling og forebyggelse af MDD, mens kvinder planlægger at blive gravide og under graviditet. I modsætning til tidligere antagelser viser nyere store undersøgelser, at ny opståen og gentagelse af depressive episoder forekommer almindeligvis under graviditet og postpartum perioder. Den nuværende standard for behandling af recidiverende svær depression er vedligeholdelses-antidepressiv (AD) behandling på grund af den høje risiko for tilbagefald blandt patienter, der afbryder AD-vedligeholdelsesbehandling.

Selvom AD'er ofte bruges under graviditet, er der stadig bekymringer vedrørende et spektrum af uønskede resultater forbundet med føtal eksponering for disse lægemidler, herunder: øget risiko for teratogenicitet kompromitterede obstetriske resultater og en række negative neonatale kliniske syndromer. På grund af disse bekymringer vælger kvinder i den reproduktive alder, der behandles med AD, ofte at seponere deres medicin i nærheden af ​​graviditeten eller umiddelbart efter at de er blevet gravide på trods af den kendte øgede risiko for tilbagefald eller gentagelse. Med undtagelse af observationsdata, der viser, at kvinder, der ophører med medicin omkring undfangelsestidspunktet, har høj risiko for recidiv, er der ingen tidligere undersøgelser tilgængelige til at informere klinisk behandling vedrørende medicinafbrydelse for en planlagt graviditet.

Dette efterlader kvinder, der er succesfuldt behandlet med AD'er og ønsker at blive gravide, fanget i det vanskelige kliniske dilemma med at afveje risikoen ved føtal eksponering for medicin mod den potentielle virkning af ubehandlet maternel depression under graviditeten. Kliniske beslutninger tages endnu mere komplekse af det faktum, at de fleste undersøgelser er langt fra definitive med hensyn til at sammenligne risikoen ved in utero eksponering for AD'er med risikoen for ubehandlet prænatal stemningslidelse. I betragtning af dette usikkerhedsniveau ville mange kvinder og deres sundhedsudbydere hilse evidensbaserede ikke-psykotropiske interventioner velkommen som et alternativ til AD'er for at forhindre tilbagefald hos eutymiske kvinder med historier om MDD, når de planlægger graviditet. Imidlertid er den potentielle effekt af ikke-psykotropiske interventioner for denne population ikke blevet systematisk undersøgt.

Der er konsekvente og voksende beviser for en rolle for forskellige folatformer i forebyggelsen og behandlingen af ​​depression. Faktisk er der overbevisende beviser for, at behandling med et methylfolatmiddel ikke kun ville undgå de potentielle risici ved antidepressiva under graviditet, men også ville give vigtige fordele for graviditet og børns resultater, såsom forebyggelse af store fødselsdefekter og langsigtet neuroudvikling. resultater. Til dato er der en evidensbase for antidepressive virkninger for folinsyre, folinsyre og methylfolat, og lignende resultater kan tilskrives det faktum, at disse folatformer deler et interkonverteringspotentiale i det komplekse sæt af veje, der omfatter ét-kulstof. cyklus. Disse reaktioner, som igen afhænger af B12 og homocystein tilgængelighed, postuleres at udøve en antidepressiv effekt ved at påvirke syntesen af ​​neurotransmittere såsom noradrenalin, dopamin og serotonin.

Nogle, men ikke alle undersøgelser tyder på effektiviteten af ​​folatmonoterapi til MDD, men denne intervention kan være begrænset af den almindelige forekomst af polymorfismer i den almindelige befolkning, der gør folat til en mindre effektiv en-carbon-cyklusbestanddel end L-methylfolat. Da visse polymorfismer, der hæmmer methyleringsprocesser og omdannelsen af ​​folat til dets aktive form, methylfolat, har vist sig at være overrepræsenteret hos individer med depression, kan methylfolat være en mere effektiv form for folattilskud for at målrette MDD. Methylfolat kan også absorberes lettere i hjernen sammenlignet med andre folatformer.

For nylig påviste Fava og kolleger, at L-methylfolat er signifikant bedre end placebo til behandling af svær depressiv lidelse hos patienter, som ikke havde reageret på AD-terapi alene. Derudover har flere andre åbne og blindede undersøgelser af methylfolatmonoterapi i en række deprimerede populationer fundet, at patienter oplevede signifikant forbedring af depressive symptomer uden lægemiddelrelaterede bivirkninger. Selvom der er behov for mere kontrollerede data, indikerer indledende undersøgelser, at methylfolat kan være en sikker og effektiv mulighed for behandling af depression, især i populationer, der er sårbare over for medicinrelaterede bivirkninger, og dem, der mangler folat, eller hvis folatbehov er forhøjet. , såsom tilfældet hos gravide kvinder.

EnBrace HR er et receptpligtigt prænatal/postnatal diætstyringsprodukt, der indeholder vitaminer og mineraler, herunder folinsyre og methylfolat. Det opfylder ovenstående kriterier som en potentiel ideel kandidat til forebyggelse af depression under graviditet. Den indeholder L-methylfolat og andre folatderivater og er optimal for en population med høje forekomster af polymorfismer, der påvirker folinsyremetabolismen. Det indeholder også omega-3-fedtsyrer, primært eicosapentaensyre, som er lovende til behandling af depression. Det er vigtigt, at disse komponenter er afgørende for sunde graviditeter. Folinsyretilskud er blevet forbundet med den reducerede risiko for neuralrørsdefekter og anbefales til brug hos kvinder med reproduktionspotentiale for at reducere risikoen for fødselsdefekter, selvom en betydelig del af befolkningen er dårlige folinsyremetabolisatorer. Methylfolatforbindelser kan specifikt give en mere effektiv levering af folatrelaterede forbindelser til dette formål.

Meget få undersøgelser har undersøgt behandlinger specifikt til at hjælpe patienter, der seponerer AD'er, og ingen har undersøgt dette i løbet af tiden tæt på forsøg på at blive gravid eller under graviditet, hvilket er særligt relevant på grund af sikkerhedsmæssige bekymringer. Tilpasningen af ​​en ikke-psykotrop behandling, såsom EnBrace, til brug hos kvinder, der planlægger graviditet, eller som er gravide, som vælger at afbryde vedligeholdelsesbehandling med AD, ville udvide de tilgængelige behandlingsvalg i denne vigtige tid i kvindens livscyklus.

Formål: Det overordnede mål med denne undersøgelse er at vurdere EnBrace som en behandling til akut behandling og forebyggelse af depression hos kvinder med en historie med svær depressiv lidelse, som beslutter at undgå eller afbryde deres vedligeholdelsesbehandling med AD i forbindelse med graviditet. Efter at have gennemført denne protokol planlægger vi at bruge de foreløbige data til udvikling af en randomiseret kontrolleret forsøgsprotokol. Vi vil inkludere to grupper af kvinder, der er interesserede i at minimere medicineksponering, mens de forsøger at blive gravide eller under graviditet: 1) kvinder, der har en historie med depression og ikke er deprimerede, og som gerne vil stoppe med antidepressiva til graviditet, 2) kvinder i depressive episoder som er gravide eller forsøger at blive gravide (på eller uden for antidepressiv medicin).

Specifikt mål 1a: At evaluere effektiviteten af ​​EnBrace, når det bruges som vedligeholdelsesbehandling for MDD i en gruppe kvinder (N=10), som forsøger at blive gravide eller er tidligt i graviditeten, og som har besluttet at stoppe AD'er (Gruppe 1). Tilbagefaldsraterne for kvinder i denne sammenhæng har vist sig at være høje, med 68% tilbagefaldsrater i et stort multisite NIMH-finansieret forsøg.

Specifikt mål 1b: At evaluere effektiviteten af ​​EnBrace, når det bruges som akut behandling af MDD i en gruppe kvinder (N=10), som forsøger at blive gravide eller er tidligt i graviditeten (Gruppe 2). Kvinder vil have svære depressive episoder i denne gruppe og kan modtage EnBrace som monoterapi eller som et supplement til den nuværende farmakoterapi.

Hypotese 1a: Vi antager, at tilbagefaldsraten vil være lavere for kvinder, der modtager EnBrace sammenlignet med historiske kontroller. MDD-tilbagefald vil blive bestemt af humørmodulet Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), som vil blive administreret af en undersøgelseskliniker ved hvert besøg.

Hypotese 1b: Vi antager, at størstedelen af ​​kvinder, der modtager EnBrace, vil opleve en respons (50 % forbedring af depressive symptomer) på EnBrace-terapi.

Specifikt mål 2: At identificere biologiske markører som potentielle forudsigere for respons på EnBrace.

Hypotese 2: Vi antager, at ændringer i homocystein, folat, B12, IL-6 og CRP før til efter behandling vil være forbundet med respons på EnBrace. Vi antager specifikt, at niveauer af folat og B12 vil stige, og homocystein vil falde tidsmæssigt med behandlingen og være prædiktiv for forebyggelse af depressive episoder. Vi antager, at behandling vil sænke IL-6- og CRP-niveauer på grund af de antiinflammatoriske komponenter i EnBrace (dvs. omega-3-fedtsyrer), og at nedsatte niveauer af inflammatoriske markører kan forudsige lavere risiko for depressivt tilbagefald hos deltagere, der deltager i undersøgelsen mens de ikke er i en depressiv episode (Gruppe 1), og vil forudsige respons på behandling hos kvinder, der deltager i undersøgelsen, mens de er i en depressiv episode (Gruppe 2).

Specifikt mål 3 (Undersøgende): At identificere faktorer, der påvirker tilslutning til og tolerabilitet af behandling. Dette vil blive opnået ved at bruge kvalitative metoder til at udforske (a) opfattede risici og fordele ved behandling; (b) opfattet bivirkningsprofil; (c) bekvemmelighed ved behandling; (d) viden om, holdninger til og præferencer for depressionsbehandling under forsøg på at blive gravid eller tidlig graviditet.

Hypotese 3: Vi antager, at EnBrace vil blive opfattet af patienter som 1) en acceptabel og attraktiv behandling med en gunstig risiko/fordele-profil i forbindelse med graviditet eller under forsøg på at blive gravid, 2) godt tolereret, 3) bekvem og let at følge. til, 4) vil være en behandling, som kvinder, der forsøger at blive gravide, eller som er gravide, finder intuitiv og at foretrække frem for receptpligtig antidepressiv medicin (eller for kvinder i antidepressiv behandling i gruppe 2, som foretrækker forstærkningen med EnBrace frem for en stigning i antidepressiv medicin). dosis eller forøgelse med en receptpligtig psykotrop medicin).