EnBrace HR w leczeniu i profilaktyce depresji u kobiet starających się o dziecko i we wczesnej ciąży

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) występuje dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn, a wiek zachorowania pokrywa się z wiekiem rozrodczym. Ponieważ ponad 20% kobiet w wieku rozrodczym doświadcza epizodu depresji, określenie bezpiecznych i skutecznych metod leczenia depresji przed, w trakcie i po ciąży stało się krytycznym problemem zdrowia publicznego. Historycznie ciąża była postrzegana jako czas ochronny w odniesieniu do ryzyka wystąpienia chorób psychicznych, co spowodowało brak prospektywnych systematycznych badań na temat doraźnego leczenia i profilaktyki MDD w okresie planowania ciąży iw trakcie ciąży. Wbrew wcześniejszym przypuszczeniom, ostatnie szeroko zakrojone badania pokazują, że nowe początki i nawroty epizodów depresyjnych występują powszechnie w okresie ciąży i połogu. Obecnym standardem leczenia nawrotowej dużej depresji jest podtrzymująca terapia przeciwdepresyjna (AD), ze względu na wysokie ryzyko nawrotu u pacjentów przerywających leczenie podtrzymujące AD.

Chociaż AD są często stosowane w czasie ciąży, nadal istnieją obawy dotyczące spektrum działań niepożądanych związanych z ekspozycją płodu na te leki, w tym: zwiększone ryzyko działania teratogennego, pogorszenie wyników położniczych i różne negatywne zespoły kliniczne u noworodków. Biorąc pod uwagę te obawy, kobiety w wieku rozrodczym leczone z powodu AZS często decydują się na przerwanie przyjmowania leków przed ciążą lub bezpośrednio po zajściu w ciążę, pomimo znanego zwiększonego ryzyka nawrotu lub nawrotu choroby. Z wyjątkiem danych obserwacyjnych, które wskazują, że kobiety, które odstawiają leki w okresie poczęcia, są narażone na wysokie ryzyko nawrotu, nie są dostępne żadne wcześniejsze badania informujące o leczeniu klinicznym dotyczącym odstawienia leków w przypadku planowanej ciąży.

To sprawia, że ​​kobiety, które są skutecznie leczone AD i chcą zajść w ciążę, stają przed trudnym dylematem klinicznym, polegającym na rozważeniu ryzyka związanego z ekspozycją płodu na leki w porównaniu z potencjalnym wpływem nieleczonej depresji matki w czasie ciąży. Decyzje kliniczne są jeszcze bardziej złożone przez fakt, że większość badań jest daleka od ostatecznych, jeśli chodzi o porównanie ryzyka związanego z ekspozycją in utero na AD z ryzykiem nieleczonych prenatalnych zaburzeń nastroju. Biorąc pod uwagę ten poziom niepewności, wiele kobiet i ich pracowników służby zdrowia z zadowoleniem przyjęłoby oparte na dowodach interwencje niepsychotropowe jako alternatywę dla AD, aby zapobiec nawrotom u eutymicznych kobiet z historią MDD podczas planowania ciąży. Jednak potencjalna skuteczność interwencji niepsychotropowych w tej populacji nie była systematycznie badana.

Istnieją spójne i rosnące dowody na rolę różnych form kwasu foliowego w zapobieganiu i leczeniu depresji. W rzeczywistości istnieją przekonujące dowody na to, że leczenie metylofolianem nie tylko pozwoliłoby uniknąć potencjalnego ryzyka związanego z lekami przeciwdepresyjnymi w czasie ciąży, ale także przyniosłoby istotne korzyści dla ciąży i wyników dziecka, takie jak zapobieganie poważnym wadom wrodzonym i długoterminowym pogorszeniu rozwoju neurologicznego. wyniki. Do chwili obecnej istnieje podstawa dowodowa na działanie przeciwdepresyjne kwasu foliowego, kwasu folinowego i metylofolanu, a podobne odkrycia można przypisać faktowi, że te formy kwasu foliowego mają wspólny potencjał konwersji w złożonym zestawie szlaków, które obejmują jednowęglowy cykl. Postuluje się, że te reakcje, które z kolei zależą od dostępności witaminy B12 i homocysteiny, wywierają działanie przeciwdepresyjne poprzez wpływ na syntezę neuroprzekaźników, takich jak norepinefryna, dopamina i serotonina.

Niektóre, ale nie wszystkie badania sugerują skuteczność monoterapii folianem w MDD, ale interwencja ta może być ograniczona przez częste występowanie polimorfizmów w populacji ogólnej, które sprawiają, że folian jest mniej wydajnym składnikiem cyklu jednowęglowego niż L-metylofolan. Ponieważ stwierdzono nadreprezentację niektórych polimorfizmów, które upośledzają procesy metylacji i przekształcanie folianu w jego aktywną postać, metylofolan, u osób z depresją, metylofolan może być bardziej skuteczną formą suplementacji folianu w celu zwalczania MDD. Ponadto metylofolan może być łatwiej wchłaniany w mózgu w porównaniu z innymi formami kwasu foliowego.

Niedawno Fava i współpracownicy wykazali, że L-metylofolan jest znacznie lepszy od placebo w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych u pacjentów, którzy nie zareagowali na samą terapię AD. Ponadto kilka innych otwartych i zaślepionych badań monoterapii metylofolianem w różnych populacjach z depresją wykazało, że pacjenci doświadczyli znacznej poprawy objawów depresyjnych bez żadnych działań niepożądanych związanych z lekiem. Chociaż potrzebne są bardziej kontrolowane dane, wstępne badania wskazują, że metylofolan może być bezpieczną i skuteczną opcją leczenia depresji, zwłaszcza w populacjach podatnych na zdarzenia niepożądane związane z lekami oraz u osób z niedoborem kwasu foliowego lub których zapotrzebowanie na folian jest podwyższone , jak to ma miejsce u kobiet w ciąży.

EnBrace HR to wydawany na receptę produkt do zarządzania dietą w okresie prenatalnym i postnatalnym, który zawiera witaminy i minerały, w tym kwas foliowy i metylofolan. Spełnia powyższe kryteria jako potencjalny idealny kandydat do zapobiegania depresji w ciąży. Zawiera L-metylofolian i inne pochodne kwasu foliowego i jest optymalny dla populacji o wysokim wskaźniku polimorfizmów wpływających na metabolizm kwasu foliowego. Zawiera również kwasy tłuszczowe omega-3, głównie kwas eikozapentaenowy, który jest obiecujący w leczeniu depresji. Co ważne, te składniki są kluczowe dla zdrowej ciąży. Suplementacja kwasu foliowego wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wad cewy nerwowej i jest zalecana do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym w celu zmniejszenia ryzyka wad wrodzonych, chociaż znaczna część populacji to osoby słabo metabolizujące kwas foliowy. W szczególności związki metylofolianowe mogą zapewniać bardziej wydajne dostarczanie związków pokrewnych folianowi w tym celu.

W bardzo niewielu badaniach oceniano terapie specjalnie dla pacjentów, którzy przerwali AD, i żadne nie badało tego w czasie zbliżonym do prób poczęcia lub w czasie ciąży, co jest szczególnie istotne ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. Adaptacja leczenia niepsychotropowego, takiego jak EnBrace, do stosowania u kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży, które zdecydowały się przerwać leczenie podtrzymujące AZS, poszerzyłoby możliwości leczenia dostępne w tym ważnym okresie cyklu życia kobiety.

Cel: Nadrzędnym celem tego badania jest ocena EnBrace jako leku doraźnego leczenia i zapobiegania depresji u kobiet z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie, które zdecydowały się uniknąć lub przerwać leczenie podtrzymujące AZS w czasie ciąży. Po ukończeniu tego protokołu planujemy wykorzystać wstępne dane do opracowania protokołu randomizowanej kontrolowanej próby. Uwzględnimy dwie grupy kobiet, które są zainteresowane zminimalizowaniem narażenia na leki podczas próby poczęcia lub w czasie ciąży: 1) kobiety, które miały historię depresji i nie są w depresji i chciałyby odstawić leki przeciwdepresyjne w czasie ciąży, 2) kobiety z epizodami depresyjnymi które są w ciąży lub próbują zajść w ciążę (z lekami przeciwdepresyjnymi lub bez nich).

Cel szczegółowy 1a: Ocena skuteczności produktu EnBrace stosowanego w leczeniu podtrzymującym MDD w grupie kobiet (N=10), które starają się o dziecko lub są we wczesnej ciąży i które zdecydowały się przerwać AD (grupa 1). Wykazano, że wskaźniki nawrotów u kobiet w tym kontekście są wysokie, z 68% wskaźnikami nawrotów w dużym, wieloośrodkowym badaniu finansowanym przez NIMH.

Cel szczegółowy 1b: Ocena skuteczności preparatu EnBrace stosowanego w ostrym leczeniu MDD w grupie kobiet (N=10), które starają się o dziecko lub są we wczesnej ciąży (grupa 2). Kobiety w tej grupie będą miały duże epizody depresyjne i mogą otrzymywać EnBrace w monoterapii lub jako dodatek do obecnie stosowanej farmakoterapii.

Hipoteza 1a: Stawiamy hipotezę, że odsetek nawrotów będzie niższy u kobiet otrzymujących EnBrace w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Nawrót MDD zostanie określony za pomocą modułu nastroju Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), który będzie podawany przez lekarza prowadzącego badanie podczas każdej wizyty.

Hipoteza 1b: Stawiamy hipotezę, że większość kobiet otrzymujących EnBrace doświadczy odpowiedzi (50% poprawy objawów depresyjnych) na terapię EnBrace.

Cel szczegółowy 2: Identyfikacja markerów biologicznych jako potencjalnych predyktorów odpowiedzi na EnBrace.

Hipoteza 2: Stawiamy hipotezę, że zmiany homocysteiny, kwasu foliowego, B12, IL-6 i CRP przed i po leczeniu będą związane z odpowiedzią na EnBrace. Postawiliśmy hipotezę, że poziom kwasu foliowego i witaminy B12 wzrośnie, a homocysteina zmniejszy się czasowo wraz z leczeniem i będzie predyktorem zapobiegania epizodom depresyjnym. Stawiamy hipotezę, że leczenie obniży poziomy IL-6 i CRP ze względu na przeciwzapalne składniki EnBrace (tj. bez epizodu depresyjnego (Grupa 1) i pozwoli przewidzieć odpowiedź na leczenie u kobiet, które przystąpią do badania w trakcie epizodu depresyjnego (Grupa 2).

Cel szczegółowy 3 (eksploracyjny): Identyfikacja czynników wpływających na przestrzeganie i tolerancję leczenia. Zostanie to osiągnięte poprzez zastosowanie metod jakościowych w celu zbadania (a) postrzeganych zagrożeń i korzyści leczenia; (b) profil postrzeganych skutków ubocznych; (c) wygoda leczenia; (d) wiedza, postawy wobec i preferencje dotyczące leczenia depresji podczas próby poczęcia lub wczesnej ciąży.

Hipoteza 3: Stawiamy hipotezę, że EnBrace będzie postrzegany przez pacjentki jako 1) akceptowalne i atrakcyjne leczenie o korzystnym profilu ryzyka do korzyści w kontekście ciąży lub próby zajścia w ciążę, 2) dobrze tolerowane, 3) wygodne i łatwe do stosowania do, 4) będzie leczeniem, które kobiety starające się o dziecko lub będące w ciąży uznają za intuicyjne i lepsze niż leki przeciwdepresyjne na receptę (lub dla kobiet stosujących leczenie przeciwdepresyjne z grupy 2, które preferują wzmocnienie za pomocą EnBrace zamiast zwiększania dawki przeciwdepresyjnej dawkę lub zwiększenie za pomocą leku psychotropowego na receptę).