早産児における初回予防接種後の心呼吸イベントと炎症反応

背景: 生後 2 か月での 5 価ワクチンのジフテリア-破傷風-無細胞性百日咳-不活化ポリオ-インフルエンザ菌 b 型 (DTPa-IPV-Hib) の予防接種は、無呼吸などの心肺イベント (CRE) と関連していることが知られています。早産児の 11 ～ 47% に徐脈が見られる [1、2]

方法：この無作為化二重盲検プラセボ対照研究は、サント・ジュスティーヌ大学病院（カナダのモントリオール、ケベック州、モントリオール）の新生児集中治療室で、14か月（2010年2月から2011年3月）にわたって実施されました。 この研究は、CHU Sainte-Justine の臨床研究倫理委員会によって承認されました。 すべての乳児について、親の書面によるインフォームドコンセントを得た。

投与されたワクチンは、ジフテリア・破傷風・無細胞性百日咳・不活化ポリオ・インフルエンザ菌B型（DTaP-IPV-HIB：ペディアセル® 0.5ml）および肺炎球菌複合体10価ワクチン（シンフロリックス® 0.5ml）でした。 2 つのワクチンは看護師によって各大腿の前外側領域に筋肉注射されました。

登録時に、患者は薬局によって無作為に2つのグループに分けられました（治験責任医師は盲検）：研究グループには経口イブプロフェン（生後3か月未満の乳児用のAdvil®小児用点滴剤、Wyeth-Ayerst 40 mg/ml、DIN 2242522）5 mg/mlが投与されました。メーカー推奨の kg/用量 (イブプロフェン; n=28):http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails。

対照群には経口プラセボを投与した(プラセボ; n=28)。 プラセボは CHU Sainte-Justine 薬局によって調製され、ステアリン酸ナトリウム 0.25g + 乳糖 0.5g + 単純シロップ 15 ml で構成され、測定浸透圧濃度は約 750 mosml/kg でした。 薬剤は看護師によって不透明な注射器で予防接種の30分前に投与され、その後、予防接種の8時間後と16時間後に合計3回投与された。

心肺モニタリングと記録は、すべての患者に対して、免疫付与の 24 時間前に開始し、免疫付与後 48 時間まで継続して 72 時間継続的に実施されました (図 1)。 モニタリングの記録が印刷され、CRE が抽出され、別のシートに記載された看護師の監視と比較されました。 これらの分析は、医療研究員 (WBJ) と研究看護師という 2 人の異なるオペレーターによって実行されました。 結果について議論し、不一致がある場合には事業者間で合意に達しました。 記録された CRE には、徐脈 (少なくとも 4 秒間のベースライン心拍数の 33% 低下、または心拍数 ≤ 80 bpm)、飽和度低下 (ベースライン飽和度の 10% 低下)、および無呼吸 (少なくとも 20 秒の呼吸停止、または徐脈に伴う 15 秒の呼吸停止）。

総CREは、イベント(脱飽和+無呼吸+徐脈)/24時間の平均数として表されました。 Δ 総CRE / 患者 / 24 時間は、各患者の予防接種前と予防後に観察されたイベントの平均数 / 24 時間の差として定義されました。 各患者の伝記データ、母親と妊娠のデータ、乳児の医療データ (ベースライン心拍数、体温、換気時間) も収集されました。

AURA PSG GRASS 外来および無線システムを使用して、すべての患者に対して注釈付きの 2 回の睡眠ポリグラフ検査が実施されました。 各睡眠ポリグラフィーの所要時間は 2.5 時間でした。1 回目は登録時 (予防接種前日) に実施され、2 回目は予防接種の 18 ～ 24 時間後に実施されました。 患者は、触覚、聴覚、光の刺激が軽減された環境に快適に落ち着き、心臓電極、酸素濃度計、腹式呼吸検出器が設置されました。 睡眠ポリグラフ検査には、記録の全期間にわたって研究看護師または医療研究員 (WBJ) によって注釈が付けられ、分析は Pr Pladys (フランス、レンヌ) のチームによって実行されました。

CRP とプロスタグランジン E2 を炎症の全身マーカーとして測定しました。 CRPレベルの血液サンプルを同時に採取し(ヘパリンリチウムおよびゲルバリアを備えたマイクロチューブに0.5ml/サンプル)、免疫比濁法による用量で分析した(サント・ジュスティーヌ大学病院生化学研究室)。 毛細管血液サンプル (0.5ml/サンプル) を、免疫化の 30 ～ 60 分前と 18 時間後に EDTA でコーティングされたチューブに収集しました。 血小板による進行中のPG合成を阻害するために、サンプリングの30分以内に10μMのインドメタシンを各チューブに添加した。 遠心分離後、血漿は分析まで凍結（-80℃）されました。 血漿ＰＧＥ２濃度は、ＥＬＩＳＡ（ＰＧＥ２パラメータアッセイキット；ＲおよびＤシステム、＃ＫＧＥ００４Ｂ；アッセイ内およびアッセイ間の変動性、それぞれ６．７％および１０．６％）によって測定した。

NICU での日常業務に従って、スクロース投与後にすべての血液サンプルを採取しました。 また、患者に対してすでに計画されていた定期的な血液検査と同時に検査も行われた。 Δ CRP およびΔ PGE2 は、それぞれ免疫前後の CRP レベルと PGE2 レベルの差として定義されました。

統計分析は SPSS (Windows 用 v20.0) を使用して実行されました。 すべての変数は、Shapiro-Wilk 正規性検定を使用して正規分布について検定されました。 正規分布 (パラメトリック) の場合、データは一元配置分散分析 (ANOVA) およびボンフェローニ事後検定を適用して、平均 ± 標準偏差として表示されました。 ノンパラメトリック データは、クラスカル ウォリスとダンのポストテストを使用して分析されました。 HRVパラメータは、必要に応じて、対応のあるまたは対応のないスチューデントのt検定、またはウィルコクソンのw検定およびマン・ホイットニーのu検定によって分析されました。 ノンパラメトリック データ間の相関関係は、スピアマン テストを使用して分析されました。 両側有意水準は 0.05 に設定されました。

サンプルサイズの計算 (各グループに必要な患者 26 人) は、ワクチン接種後の CRE の発生率 40% [1,2] と、イブプロフェンがこの発生率を 40% から 15% に減少させるという仮説に基づいています (α は 0.05 で、 80％の力）。

CREが1 SDを超えて増加した早産児の予防接種前の特徴を特定するために、事後分析が実行されました。