Cardio-respiratoire gebeurtenissen en ontstekingsreactie na primaire immunisatie bij te vroeg geboren baby's

Achtergrond: Immunisatie met het vijfwaardige vaccin Difterie-Tetanus-Acellulaire kinkhoest-Geïnactiveerde poliomyelitis-Haemophilus influenzae type b (DTPa-IPV-Hib) op de leeftijd van twee maanden is bekend geassocieerd met cardio-respiratoire gebeurtenissen (CRE), zoals apneu en bradycardie, bij 11 tot 47% van de premature baby's [1,2]

Methoden: Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd op de neonatale intensive care van het Sainte-Justine Universitair Ziekenhuis (Montreal, QC, Canada) gedurende een periode van veertien maanden (februari 2010 - maart 2011). Studie werd goedgekeurd door CHU Sainte-Justine institutionele ethische commissie voor klinische studies. Voor alle baby's werd schriftelijke geïnformeerde ouderlijke toestemming verkregen.

De toegediende vaccins waren: Difterie-Tetanus-Acellulaire pertussis-Geïnactiveerde polio-Haemophilus influenzae type B (DTaP-IPV-HIB: Pediacel® 0,5 ml) en het pneumokokkenconjugaat 10-valent vaccin (Synflorix® 0,5 ml). De twee vaccins werden door verpleegsters intramusculair toegediend in het anterolaterale gebied van elke dij.

Bij inschrijving werden de patiënten door de apotheek gerandomiseerd (onderzoeker geblindeerd) in twee groepen: de onderzoeksgroep kreeg oraal ibuprofen (Advil® Pediatric druppels voor zuigelingen < 3 maanden oud; Wyeth-Ayerst 40 mg/ml, DIN 2242522) 5 mg/ kg/dosis zoals aanbevolen door de fabrikant (Ibuprofen; n=28): http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

De controlegroep kreeg een orale placebo (Placebo; n=28). De placebo werd bereid door de apotheek van het CHU Sainte-Justine en bestond uit natriumstearaat 0,25 g + lactose 0,5 g + 15 ml eenvoudige siroop, met een gemeten osmolariteit van ongeveer 750 mosml/kg. De medicijnen werden 30 minuten voorafgaand aan de immunisatie toegediend door verpleegsters in een ondoorzichtige injectiespuit, en vervolgens 8 en 16 uur na de immunisatie voor een totaal van 3 doses.

Cardio-respiratoire monitoring en opnames werden continu uitgevoerd bij alle patiënten gedurende 72 uur, beginnend 24 uur vóór en voortgezet tot 48 uur na immunisatie (Figuur 1). Monitoring-traceringen werden afgedrukt en CRE werd geëxtraheerd en vergeleken met de surveillance van verpleegkundigen die op een apart blad werd vermeld. Deze analyses zijn uitgevoerd door twee verschillende operators: een medical fellow (WBJ) en een onderzoeksverpleegkundige. De resultaten werden besproken en er werd overeenstemming bereikt tussen operators in gevallen van onenigheid. De geregistreerde CRE omvatte: bradycardie (een afname van 33% van de basishartfrequentie gedurende ten minste 4 seconden of een hartslag ≤ 80 bpm), desaturaties (10% afname van de basislijnverzadiging) en apneu (ademhalingspauze van ten minste 20 seconden, of een ademhalingspauze van 15 seconden geassocieerd met bradycardie).

Totale CRE werd uitgedrukt als het gemiddelde aantal gebeurtenissen (desaturatie + apneus + bradycardie) / 24 uur. Δ Totale CRE / patiënt / 24 uur werd gedefinieerd als het verschil tussen het gemiddelde aantal gebeurtenissen / 24 uur waargenomen vóór vs. na immunisatie voor elke patiënt. Biografische gegevens, gegevens over moeder en zwangerschap en medische gegevens over baby's (basislijn hartfrequentie, temperatuur en beademingsduur) werden ook voor elke patiënt verzameld.

Er werden twee geannoteerde polysomnografieën uitgevoerd voor alle patiënten met een AURA PSG GRASS ambulant en draadloos systeem. Elke polysomnografie duurde 2,5 uur: de eerste werd uitgevoerd bij inschrijving (de dag vóór immunisatie) en de tweede werd 18 tot 24 uur na immunisatie uitgevoerd. De patiënten werden comfortabel gesetteld in een omgeving met verminderde tactiele, auditieve en lichtstimulatie, en de hartelektroden, oximeter en buikademhalingsdetector werden geplaatst. De polysomnografieën werden geannoteerd door de onderzoeksverpleegkundige of medische medewerker (WBJ) voor de totale duur van de opnames, en de analyse werd uitgevoerd door het team van Pr Pladys (Rennes, Frankrijk).

CRP en prostaglandine E2 werden gemeten als systemische ontstekingsmarkers. Tegelijkertijd werden bloedmonsters voor CRP-niveaus genomen (0,5 ml/monster in microbuisje met lithiumheparine en gelbarrière) en geanalyseerd door middel van immunoturbidimetrische dosering (laboratorium voor biochemie van het Universitair Ziekenhuis Sainte-Justine). Capillaire bloedmonsters (0,5 ml/monster) werden 30-60 minuten voorafgaand aan de immunisatie en 18 uur erna verzameld in een met EDTA beklede buis. 10 µM indomethacine werd binnen 30 min na bemonstering aan elke buis toegevoegd om voortgaande PG-synthese door bloedplaatjes te remmen. Na centrifugeren werd het plasma ingevroren (-80°C) tot analyse. Plasma PGE2-concentratie werd bepaald met ELISA (PGE2 Parameter Assay-kit; R- en D-systemen, #KGE004B; intra- en inter-assay-variabiliteit van respectievelijk 6,7% en 10,6%).

Alle bloedmonsters werden genomen na toediening van sucrose volgens de routinepraktijk in de NICU. Ze werden ook genomen op hetzelfde moment van een routinematig bloedonderzoek dat al gepland was voor de patiënten. Δ CRP en Δ PGE2 werden respectievelijk gedefinieerd als het verschil tussen CRP- en PGE2-niveaus voor en na immunisatie.

Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS (v20.0 voor Windows). Alle variabelen werden getest op normale verdeling met behulp van de Shapiro-Wilk normaliteitstest. Wanneer normaal verdeeld (parametrisch), werden gegevens gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie, waarbij eenwegs variantieanalyse (ANOVA) en Bonferroni post hoc-test werden toegepast. Niet-parametrische gegevens werden geanalyseerd met behulp van de Kruskall-Wallis met Dunn post-test. HRV-parameters werden geanalyseerd door middel van gepaarde of ongepaarde Student's t-test, of Wilcoxon w-test en Mann-Whitney u-test, naargelang het geval. Correlaties tussen niet-parametrische gegevens werden geanalyseerd met behulp van de Spearmen-test. Het tweezijdige significantieniveau is vastgesteld op 0,05.

De berekening van de steekproefomvang (26 patiënten nodig in elke groep) was gebaseerd op een incidentie van CRE van 40% na vaccinatie [1,2] en met de hypothese dat ibuprofen deze incidentie zal verminderen van 40% naar 15% (α van 0,05 en een vermogen van 80%).

Er werd een post-hocanalyse uitgevoerd om de pre-immunisatiekenmerken te identificeren van de te vroeg geboren baby's die hun CRE met meer dan 1 SD verhoogden.