Кардиореспираторные события и воспалительная реакция после первичной иммунизации у недоношенных детей

Справочная информация: Известно, что иммунизация пентавалентной вакциной против дифтерии-столбняка-бесклеточного коклюша-инактивированного полиомиелита-гемофильной палочки типа b (DTPa-IPV-Hib) в возрасте двух месяцев связана с кардиореспираторными нарушениями (CRE), такими как апноэ. и брадикардия у 11–47% недоношенных детей [1,2]

Методы. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось в отделении интенсивной терапии новорожденных Университетской больницы Сент-Жюстин (Монреаль, Квебек, Канада) в течение четырнадцати месяцев (февраль 2010 г. – март 2011 г.). Исследование было одобрено Комитетом по этике клинических исследований CHU Sainte-Justine. Для всех младенцев было получено письменное информированное согласие родителей.

Введены вакцины: дифтерийно-столбнячная, бесклеточная коклюшная, инактивированная полиомиелитная, гемофильная палочка типа B (DTaP-IPV-HIB: Pediacel® 0,5 мл) и пневмококковая конъюгированная 10-валентная вакцина (Synflorix® 0,5 мл). Две вакцины вводили медсестры внутримышечно в переднебоковую область каждого бедра.

При включении пациенты были рандомизированы аптекой (слепой исследователь) на две группы: группа исследования получала пероральный ибупрофен (детские капли Advil® для детей младше 3 месяцев; Wyeth-Ayerst 40 мг/мл, DIN 2242522) 5 мг/ кг/доза в соответствии с рекомендациями производителя (ибупрофен; n=28): http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

Контрольная группа получала перорально плацебо (Placebo; n=28). Плацебо было приготовлено аптекой CHU Sainte-Justine и состояло из 0,25 г стеарата натрия + 0,5 г лактозы + 15 мл простого сиропа с измеренной осмолярностью около 750 мосмл/кг. Препараты вводили медсестры в непрозрачном шприце за 30 минут до иммунизации, а затем через 8 и 16 часов после иммунизации, всего 3 дозы.

Кардиореспираторный мониторинг и записи проводились у всех пациентов непрерывно в течение 72 часов, начиная с 24 часов до и продолжая до 48 часов после иммунизации (рис. 1). Были распечатаны записи мониторинга, извлечены CRE и сопоставлены с наблюдениями медсестер, отмеченными на отдельном листе. Эти анализы выполнялись двумя разными операторами: медицинским сотрудником (WBJ) и медсестрой-исследователем. Результаты были обсуждены, и между операторами достигнуто соглашение в любых случаях разногласий. Зарегистрированные CRE включали: брадикардию (снижение исходной частоты сердечных сокращений на 33 % в течение не менее 4 секунд или частоту сердечных сокращений ≤ 80 ударов в минуту), десатурацию (снижение исходной сатурации на 10 %) и апноэ (дыхательная пауза не менее 20 секунд, или дыхательная пауза продолжительностью 15 секунд, связанная с брадикардией).

Общий CRE выражали как среднее количество событий (десатурация + апноэ + брадикардия) / 24 часа. Δ Общий CRE/пациент/24 часа определяли как разницу между средним числом событий/24 часа, наблюдаемых до и после иммунизации для каждого пациента. Биографические данные, данные матери и беременности, а также медицинские данные младенца (исходная частота сердечных сокращений, температура и продолжительность вентиляции) также были собраны для каждого пациента.

Две аннотированные полисомнографии были выполнены для всех пациентов с амбулаторной и беспроводной системой AURA PSG GRASS. Каждая полисомнография имела продолжительность 2,5 часа: первая проводилась при зачислении (за день до иммунизации), вторая — через 18–24 часа после иммунизации. Пациенты были удобно размещены в среде с уменьшенной тактильной, слуховой и световой стимуляцией, им были установлены сердечные электроды, оксиметр и датчик абдоминального дыхания. Полисомнографии аннотировались медсестрой-исследователем или научным сотрудником (WBJ) на протяжении всей продолжительности записи, а анализ выполнялся группой Pr Pladys (Ренн, Франция).

СРБ и простагландин Е2 измеряли как системные маркеры воспаления. Одновременно брали образцы крови на уровни СРБ (0,5 мл/образец в микропробирке с литий-гепарином и гелевым барьером) и анализировали с помощью иммунотурбидиметрической дозировки (биохимическая лаборатория университетской больницы Сент-Жюстин). Образцы капиллярной крови (0,5 мл/образец) собирали в пробирку, покрытую ЭДТА, за 30-60 мин до иммунизации и через 18 ч после. 10 мкМ индометацина добавляли в каждую пробирку в течение 30 минут после отбора проб, чтобы ингибировать продолжающийся синтез PG тромбоцитами. После центрифугирования плазму замораживали (-80ºC) до проведения анализа. Концентрацию PGE2 в плазме определяли с помощью ELISA (набор для анализа параметров PGE2; системы R и D, #KGE004B; внутри- и межанализовая вариабельность 6,7% и 10,6% соответственно).

Все образцы крови были взяты после введения сахарозы в соответствии с обычной практикой в ​​ОИТН. Они также были взяты в то же самое время обычного анализа крови, уже запланированного для пациентов. Δ CRP и Δ PGE2 определяли соответственно как разницу между уровнями CRP и PGE2 до и после иммунизации.

Статистический анализ был выполнен с использованием SPSS (v20.0 для Windows). Все переменные были проверены на нормальное распределение с использованием критерия нормальности Шапиро-Уилка. При нормальном (параметрическом) распределении данные представляли как среднее ± стандартное отклонение с применением однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и апостериорного теста Бонферрони. Непараметрические данные были проанализированы с использованием посттеста Краскела-Уоллиса с Данном. Параметры ВСР анализировали с помощью парного или непарного t-критерия Стьюдента или w-критерия Уилкоксона и u-критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Корреляции между непараметрическими данными анализировали с помощью теста Спирмена. Двусторонний уровень значимости был установлен на уровне 0,05.

Расчет размера выборки (необходимо 26 пациентов в каждой группе) основывался на 40% частоте CRE после вакцинации [1,2] и на гипотезе, что ибупрофен снизит эту частоту с 40% до 15% (α 0,05 и мощность 80%).

Был проведен постфактум анализ для определения характеристик до иммунизации недоношенных детей, у которых CRE увеличился более чем на 1 стандартное отклонение.