Événements cardio-respiratoires et réponse inflammatoire après la primovaccination chez les prématurés

Contexte : L'immunisation avec le vaccin pentavalent diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire-poliomyélite inactivée-Haemophilus influenzae de type b (DTPa-IPV-Hib) à l'âge de deux mois est connue pour être associée à des événements cardio-respiratoires (CRE), tels que l'apnée et bradycardie, chez 11 à 47 % des prématurés [1,2]

Méthodes : Cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été menée dans l'unité de soins intensifs néonatals du CHU Sainte-Justine (Montréal, QC, Canada) sur une période de quatorze mois (février 2010 - mars 2011). L'étude a été approuvée par le Comité institutionnel d'éthique des études cliniques du CHU Sainte-Justine. Un consentement parental éclairé écrit a été obtenu pour tous les nourrissons.

Les vaccins administrés étaient : Diphtérie-Tétanos-Coqueluche acellulaire-Polio inactivé-Haemophilus influenzae type B (DCaT-VPI-HIB : Pediacel® 0,5 ml) et le vaccin pneumococcique conjugué 10-valent (Synflorix® 0,5 ml). Les deux vaccins ont été administrés par des infirmières par voie intramusculaire dans la région antérolatérale de chaque cuisse.

Lors de l'inscription, les patients ont été randomisés par la pharmacie (investigateur en aveugle) en deux groupes : le groupe d'étude a reçu de l'ibuprofène par voie orale (Advil® Pediatric drops for infants < 3 months of age ; Wyeth-Ayerst 40 mg/ml, DIN 2242522) 5 mg/ kg/dose tel que recommandé par le fabricant (Ibuprofène ; n=28) :http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

Le groupe témoin a reçu un placebo oral (Placebo ; n = 28). Le placebo a été préparé par la pharmacie du CHU Sainte-Justine et était composé de stéarate de sodium 0,25g + lactose 0,5g + 15 ml de sirop simple, avec une osmolarité mesurée d'environ 750 mosml/kg. Les médicaments ont été administrés par des infirmières dans une seringue opaque 30 minutes avant l'immunisation, puis 8 et 16 heures après l'immunisation pour un total de 3 doses.

Une surveillance et des enregistrements cardio-respiratoires ont été effectués chez tous les patients en continu pendant 72 heures, en commençant 24 heures avant et en continuant jusqu'à 48 heures après l'immunisation (Figure 1). Les tracés de surveillance ont été imprimés et les CRE ont été extraits et comparés à la surveillance des infirmières notée dans une feuille séparée. Ces analyses ont été effectuées par deux opérateurs différents : un médecin boursier (WBJ) et une infirmière de recherche. Les résultats ont été discutés et un accord a été conclu entre les opérateurs en cas de discordance. Le CRE enregistré comprenait : la bradycardie (diminution de 33 % de la fréquence cardiaque de base pendant au moins 4 secondes ou une fréquence cardiaque ≤ 80 bpm), les désaturations (diminution de 10 % de la saturation de base) et l'apnée (pause respiratoire d'au moins 20 secondes, ou une pause respiratoire de 15 secondes associée à une bradycardie).

Le CRE total a été exprimé en nombre moyen d'événements (désaturation + apnées + bradycardie) / 24 heures. Δ CRE total / patient / 24 heures a été défini comme la différence entre le nombre moyen d'événements / 24 heures observés avant vs après immunisation pour chaque patient. Des données biographiques, des données sur la mère et la grossesse et des données médicales sur le nourrisson (fréquence cardiaque de base, température et durée de ventilation) ont également été recueillies pour chaque patient.

Deux polysomnographies annotées ont été réalisées pour tous les patients porteurs d'un système ambulatoire et sans fil AURA PSG GRASS. Chaque polysomnographie avait une durée de 2,5 heures : la première a été réalisée à l'enrôlement (la veille de la vaccination), et la seconde a été réalisée 18 à 24 heures après la vaccination. Les patients étaient installés confortablement dans un environnement à stimulation tactile, auditive et lumineuse réduite, et les électrodes cardiaques, l'oxymètre et le détecteur de respiration abdominale étaient placés. Les polysomnographies ont été annotées par l'infirmier chercheur ou l'assistant médical (WBJ) pendant toute la durée des enregistrements, et l'analyse a été réalisée par l'équipe du Pr Pladys (Rennes, France).

La CRP et la prostaglandine E2 ont été mesurées en tant que marqueurs systémiques de l'inflammation. Des échantillons de sang pour les taux de CRP ont été prélevés en même temps (0,5 ml/échantillon en microtube avec héparine de lithium et barrière de gel), et analysés par dosage immunoturbidimétrique (laboratoire de biochimie du CHU Sainte-Justine). Des échantillons de sang capillaire (0,5 ml/échantillon) ont été prélevés dans un tube recouvert d'EDTA 30 à 60 min avant l'immunisation et 18 h après. 10 uM d'indométhacine ont été ajoutés à chaque tube dans les 30 minutes suivant l'échantillonnage afin d'inhiber la synthèse de PG en cours par les plaquettes. Après centrifugation, le plasma a été congelé (-80°C) jusqu'à l'analyse. La concentration plasmatique de PGE2 a été déterminée par ELISA (kit PGE2 Parameter Assay ; systèmes R et D, #KGE004B ; variabilité intra- et inter-essai de 6,7 % et 10,6 % respectivement).

Tous les échantillons de sang ont été prélevés après l'administration de saccharose conformément à la pratique courante à l'USIN. Ils ont également été prélevés en même temps qu'une prise de sang de routine déjà prévue pour les patients. Δ CRP et Δ PGE2 ont été définis, respectivement, comme la différence entre les taux de CRP et de PGE2 avant et après l'immunisation.

L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de SPSS (v20.0 pour Windows). Toutes les variables ont été testées pour la distribution normale en utilisant le test de normalité de Shapiro-Wilk. Lorsqu'elles étaient normalement distribuées (paramétriques), les données étaient présentées sous forme de moyenne ± écart type, en appliquant une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) et un test post hoc de Bonferroni. Les données non paramétriques ont été analysées à l'aide du post-test de Kruskall-Wallis avec Dunn. Les paramètres HRV ont été analysés par le test t de Student apparié ou non apparié, ou le test w de Wilcoxon et le test u de Mann-Whitney, selon le cas. Les corrélations entre les données non paramétriques ont été analysées à l'aide du test de Spearmen. Le niveau de signification bilatéral a été fixé à 0,05.

Le calcul de la taille de l'échantillon (26 patients requis dans chaque groupe) était basé sur une incidence de 40 % de CRE post-vaccination [1,2] et avec l'hypothèse que l'ibuprofène diminuerait cette incidence de 40 % à 15 % (α de 0,05 et une puissance de 80%).

Une analyse post-hoc a été réalisée pour identifier les caractéristiques pré-immunisation des prématurés qui ont augmenté leur CRE de plus de 1 SD.