Kardiorespirační příhody a zánětlivá reakce po primární imunizaci u předčasně narozených dětí

Pozadí: Imunizace pentavalentní vakcínou Difterie-Tetanus-Acelulární černý kašel-Inaktivovaná poliomyelitida-Haemophilus influenzae typu b (DTPa-IPV-Hib) ve věku dvou měsíců je známo, že je spojena s kardiorespiračními příhodami (CRE), jako je apnoe a bradykardie u 11 až 47 % předčasně narozených dětí [1,2]

Metody: Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena na novorozenecké jednotce intenzivní péče Sainte-Justine University Hospital (Montreal, QC, Kanada) po dobu čtrnácti měsíců (únor 2010 - březen 2011). Studie byla schválena institucionální etickou komisí pro klinické studie CHU Sainte-Justine. U všech kojenců byl získán písemný informovaný souhlas rodičů.

Podávané vakcíny byly: záškrt-tetanus-acelulární pertussis-inaktivovaná polio-Haemophilus influenzae typ B (DTaP-IPV-HIB: Pediacel® 0,5 ml) a pneumokoková konjugovaná 10valentní vakcína (Synflorix® 0,5 ml). Dvě vakcíny byly aplikovány sestrami intramuskulárně do anterolaterální oblasti každého stehna.

Při zařazení byli pacienti randomizováni lékárnou (zaslepený výzkumník) do dvou skupin: studijní skupina dostávala perorálně ibuprofen (Advil® Pediatric kapky pro kojence < 3 měsíce věku; Wyeth-Ayerst 40 mg/ml, DIN 2242522) 5 mg/ kg/dávka podle doporučení výrobce (Ibuprofen; n=28):http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

Kontrolní skupina dostávala perorální placebo (Placebo; n=28). Placebo bylo připraveno lékárnou CHU Sainte-Justine a bylo složeno ze stearátu sodného 0,25 g + laktózy 0,5 g + 15 ml jednoduchého sirupu, s naměřenou osmolaritou asi 750 mosml/kg. Léky byly podávány sestrami v neprůhledné injekční stříkačce 30 minut před imunizací a poté 8 a 16 hodin po imunizaci v celkovém počtu 3 dávek.

Kardiorespirační monitorování a záznamy byly prováděny u všech pacientů nepřetržitě po dobu 72 hodin, počínaje 24 hodinami před a pokračovaly až do 48 hodin po imunizaci (obrázek 1). Monitorovací křivky byly vytištěny a CRE byly extrahovány a porovnány s dohledem sester zaznamenaným na samostatném listu. Tyto analýzy prováděli dva různí operátoři: lékař (WBJ) a výzkumná sestra. Výsledky byly prodiskutovány a v případě jakýchkoli neshod bylo dosaženo dohody mezi operátory. Zaznamenané CRE zahrnovaly: bradykardii (33% pokles výchozí srdeční frekvence po dobu alespoň 4 sekund nebo srdeční frekvence ≤ 80 tepů za minutu), desaturace (10% pokles výchozí saturace) a apnoe (respirační pauza alespoň 20 sekund, nebo dechová pauza 15 sekund spojená s bradykardií).

Celková CRE byla vyjádřena jako průměrný počet příhod (desaturace + apnoe + bradykardie) / 24 hodin. Δ Celkový CRE / pacient / 24 hodin byl definován jako rozdíl mezi průměrným počtem příhod / 24 hodin pozorovaných před imunizací vs. po imunizaci pro každého pacienta. U každého pacienta byly také shromážděny biografické údaje, údaje o matce a těhotenství a zdravotní údaje o kojencích (základní srdeční frekvence, teplota a trvání ventilace).

U všech pacientů s ambulantním a bezdrátovým systémem AURA PSG GRASS byly provedeny dvě komentované polysomnografie. Každá polysomnografie trvala 2,5 hodiny: první byla provedena při zápisu (den před imunizací) a druhá byla provedena 18 až 24 hodin po imunizaci. Pacienti byli pohodlně usazeni v prostředí se sníženou hmatovou, sluchovou a světelnou stimulací, byly umístěny srdeční elektrody, oxymetr a detektor břišního dýchání. Polysomnografie byly anotovány výzkumnou sestrou nebo odborným lékařem (WBJ) po celou dobu trvání nahrávek a analýzu provedl tým Pr Pladys (Rennes, Francie).

CRP a prostaglandin E2 byly měřeny jako systémové markery zánětu. Ve stejnou dobu byly odebrány vzorky krve na hladiny CRP (0,5 ml/vzorek v mikrozkumavce s lithiovým heparinem a gelovou bariérou) a analyzovány imunoturbidimetrickým dávkováním (laboratoř biochemie Fakultní nemocnice Sainte-Justin). Vzorky kapilární krve (0,5 ml/vzorek) byly odebrány do zkumavky potažené EDTA 30-60 minut před imunizací a 18 hodin po imunizaci. Do každé zkumavky bylo přidáno 10 uM indomethacinu během 30 minut od odběru vzorků, aby se inhibovala probíhající syntéza PG krevními destičkami. Po centrifugaci byla plazma zmražena (-80 °C) až do analýzy. Plazmatická koncentrace PGE2 byla stanovena pomocí ELISA (PGE2 Parameter Assay kit; R a D systémy, #KGE004B; intra- a inter-test variabilita 6,7 ​​%, resp. 10,6 %).

Všechny krevní vzorky byly odebrány po podání sacharózy podle běžné praxe na JIP. Byly také odebrány současně s rutinním krevním testem, který již byl pro pacienty naplánovaný. A CRP a A PGE2 byly definovány jako rozdíl mezi hladinami CRP a PGE2 před a po imunizaci.

Statistická analýza byla provedena pomocí SPSS (v20.0 pro Windows). Všechny proměnné byly testovány na normální rozdělení pomocí Shapiro-Wilkova testu normality. Při normální distribuci (parametrická) byla data prezentována jako průměr ± standardní odchylka s použitím jednosměrné analýzy rozptylu (ANOVA) a Bonferroniho post hoc testu. Neparametrická data byla analyzována pomocí Kruskall-Wallis s Dunn post-testem. Parametry HRV byly analyzovány párovým nebo nepárovým Studentovým t-testem nebo Wilcoxonovým w-testem a Mann-Whitney u-testem podle potřeby. Korelace mezi neparametrickými daty byly analyzovány pomocí Spearmenova testu. Hladina oboustranné významnosti byla stanovena na 0,05.

Výpočet velikosti vzorku (v každé skupině je zapotřebí 26 pacientů) byl založen na 40% incidenci CRE po vakcinaci [1,2] a s hypotézou, že ibuprofen sníží tento výskyt ze 40 % na 15 % (α 0,05 a síla 80 %).

Byla provedena post-hoc analýza k identifikaci preimunizačních charakteristik předčasně narozených dětí, u kterých došlo ke zvýšení CRE o více než 1 SD.