Kardio-respiratoriske hendelser og inflammatorisk respons etter primærvaksinasjon hos premature spedbarn

Bakgrunn: Vaksinasjon med den femverdige vaksinen Difteri-Stivkrampe-Acellulær pertussis-Inaktivert poliomyelitt-Haemophilus influenzae type b (DTPa-IPV-Hib) ved to måneders alder er kjent for å være assosiert med kardio-respiratoriske hendelser (CRE), som apné. og bradykardi, hos 11 til 47 % av premature spedbarn [1,2]

Metoder: Denne randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studien ble utført på intensivavdelingen for nyfødte ved Sainte-Justine University Hospital (Montreal, QC, Canada) over en periode på fjorten måneder (februar 2010 – mars 2011). Studien ble godkjent av CHU Sainte-Justine institusjonelle etiske komité for kliniske studier. Skriftlig informert samtykke fra foreldre ble innhentet for alle spedbarn.

Vaksinene som ble administrert var: Difteri-Stivkrampe-Acellulær pertussis-Inaktivert polio-Haemophilus influenzae type B (DTaP-IPV-HIB: Pediacel® 0,5 ml) og pneumokokkkonjugat 10-valent vaksine (Synflorix® 0,5 ml). De to vaksinene ble administrert av sykepleiere intramuskulært i den anterolaterale regionen av hvert lår.

Ved innrullering ble pasienter randomisert av apoteket (etterforsker blindet) i to grupper: studiegruppen fikk oralt ibuprofen (Advil® Pediatric dråper for spedbarn < 3 måneder; Wyeth-Ayerst 40 mg/ml, DIN 2242522) 5 mg/ kg/dose som anbefalt av produsenten (Ibuprofen; n=28):http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

Kontrollgruppen fikk oral placebo (Placebo; n=28). Placeboen ble tilberedt av CHU Sainte-Justine-apoteket og var sammensatt av natriumstearat 0,25 g + laktose 0,5 g + 15 ml enkel sirup, med en målt osmolaritet på ca. 750 mosml/kg. Legemidlene ble administrert av sykepleiere i en ugjennomsiktig sprøyte 30 minutter før immunisering, og deretter 8 og 16 timer etter immuniseringen i totalt 3 doser.

Kardio-respiratorisk overvåking og registreringer ble utført hos alle pasienter kontinuerlig i 72 timer, startet 24 timer før og fortsatte til 48 timer etter immunisering (figur 1). Overvåkingsspor ble skrevet ut og CRE ble trukket ut og sammenlignet med sykepleiernes overvåking notert i et eget ark. Disse analysene ble utført av to forskjellige operatører: en medisinsk stipendiat (WBJ) og en forskningssykepleier. Resultatene ble diskutert og en avtale oppnådd mellom operatører i alle tilfeller av uoverensstemmelse. Den registrerte CRE inkluderte: bradykardi (en 33 % reduksjon i baseline hjertefrekvens i minst 4 sekunder eller en hjertefrekvens ≤ 80 bpm), desaturasjoner (10 % reduksjon i baseline saturasjon) og apné (pustepause på minst 20 sekunder, eller en respirasjonspause på 15 sekunder assosiert med en bradykardi).

Total CRE ble uttrykt som gjennomsnittlig antall hendelser (desaturasjon + apnéer + bradykardi) / 24 timer. Δ Total CRE / pasient / 24 timer ble definert som forskjellen mellom gjennomsnittlig antall hendelser / 24 timer observert før vs. etter immunisering for hver pasient. Biografiske data, mødre- og svangerskapsdata og medisinske data for spedbarn (baselinje hjertefrekvens, temperatur og ventilasjonsvarighet) ble også samlet inn for hver pasient.

To kommenterte polysomnografier ble utført for alle pasienter med et AURA PSG GRASS ambulerende og trådløst system. Hver polysomnografi hadde en varighet på 2,5 timer: den første ble utført ved registrering (dagen før immunisering), og den andre ble utført 18 til 24 timer etter immunisering. Pasientene ble plassert komfortabelt i et miljø med redusert taktil, auditiv og lysende stimulering, og hjerteelektrodene, oksymeteret og abdominal respirasjonsdetektor ble plassert. Polysomnografiene ble kommentert av forskningssykepleieren eller medisinsk stipendiat (WBJ) for den totale varigheten av opptakene, og analysen ble utført av teamet til Pr Pladys (Rennes, Frankrike).

CRP og prostaglandin E2 ble målt som systemiske markører for betennelse. Blodprøver for CRP-nivåer ble tatt samtidig (0,5 ml/prøve i mikrorør med litiumheparin og gelbarriere), og analysert ved immunoturbidimetrisk dosering (Sainte-Justine University Hospital Biochemistry laboratory). Kapillærblodprøver (0,5 ml/prøve) ble samlet i et EDTA-belagt rør 30-60 minutter før immuniseringen og 18 timer etter. 10 uM indometacin ble tilsatt til hvert rør innen 30 minutter etter prøvetaking for å hemme pågående PG-syntese av blodplater. Etter sentrifugering ble plasma frosset (-80ºC) til analyse. Plasma-PGE2-konsentrasjon ble bestemt ved hjelp av ELISA (PGE2 Parameter Assay Kit; R- og D-systemer, #KGE004B; intra- og inter-assay-variabilitet på henholdsvis 6,7 % og 10,6 %).

Alle blodprøver ble tatt etter sukroseadministrering i henhold til rutinemessig praksis på NICU. De ble også tatt samtidig med en rutinemessig blodprøve som allerede var planlagt for pasientene. Δ CRP og Δ PGE2 ble henholdsvis definert som forskjellen mellom CRP- og PGE2-nivåer før og etter immunisering.

Statistisk analyse ble utført ved bruk av SPSS (v20.0 for Windows). Alle variabler ble testet for normalfordeling ved bruk av Shapiro-Wilk normalitetstesten. Når normalfordelt (parametrisk), ble data presentert som gjennomsnitt ± standardavvik, ved bruk av enveis variansanalyse (ANOVA) og Bonferroni post hoc-test. Ikke-parametriske data ble analysert ved bruk av Kruskall-Wallis med Dunn post-test. HRV-parametere ble analysert med paret eller uparet Students t-test, eller Wilcoxon w-test og Mann-Whitney u-test etter behov. Korrelasjoner mellom ikke-parametriske data ble analysert ved å bruke Spearmen-testen. Det tosidige signifikansnivået ble satt til 0,05.

Prøvestørrelsesberegningen (26 pasienter nødvendig i hver gruppe) var basert på en 40 % forekomst av CRE etter vaksinasjon [1,2] og med hypotesen om at ibuprofen vil redusere denne forekomsten fra 40 % til 15 % (α på 0,05 og en kraft på 80 %).

En post-hoc-analyse ble utført for å identifisere pre-immuniseringsegenskapene til premature spedbarn som økte deres CRE på mer enn 1 SD.