Kardiorespiratorische Ereignisse und Entzündungsreaktion nach Primärimmunisierung bei Frühgeborenen

Hintergrund: Es ist bekannt, dass die Impfung mit dem fünfwertigen Impfstoff Diphtherie-Tetanus-Azellulärer Keuchhusten-Inaktivierte Poliomyelitis-Haemophilus influenzae Typ B (DTPa-IPV-Hib) im Alter von zwei Monaten mit kardiorespiratorischen Ereignissen (CRE) wie Apnoe verbunden ist und Bradykardie bei 11 bis 47 % der Frühgeborenen [1,2]

Methoden: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde über einen Zeitraum von vierzehn Monaten (Februar 2010 – März 2011) auf der Neugeborenen-Intensivstation des Sainte-Justine University Hospital (Montreal, QC, Kanada) durchgeführt. Die Studie wurde von der institutionellen Ethikkommission für klinische Studien der CHU Sainte-Justine genehmigt. Für alle Säuglinge wurde eine schriftliche Einverständniserklärung der Eltern eingeholt.

Die verabreichten Impfstoffe waren: Diphtherie-Tetanus-Azellulärer Pertussis-inaktivierter Polio-Haemophilus influenzae Typ B (DTaP-IPV-HIB: Pediacel® 0,5 ml) und der 10-wertige Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff (Synflorix® 0,5 ml). Die beiden Impfstoffe wurden von Krankenschwestern intramuskulär in den anterolateralen Bereich jedes Oberschenkels verabreicht.

Bei der Aufnahme wurden die Patienten von der Apotheke (Untersucher verblindet) in zwei Gruppen randomisiert: Die Studiengruppe erhielt orales Ibuprofen (Advil® Pediatric-Tropfen für Säuglinge < 3 Monate; Wyeth-Ayerst 40 mg/ml, DIN 2242522) 5 mg/ kg/Dosis wie vom Hersteller empfohlen (Ibuprofen; n=28):http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

Die Kontrollgruppe erhielt ein orales Placebo (Placebo; n=28). Das Placebo wurde von der CHU Sainte-Justine-Apotheke hergestellt und bestand aus 0,25 g Natriumstearat + 0,5 g Laktose + 15 ml einfachem Sirup mit einer gemessenen Osmolarität von etwa 750 mosml/kg. Die Medikamente wurden von Krankenschwestern in einer undurchsichtigen Spritze 30 Minuten vor der Immunisierung und dann 8 und 16 Stunden nach der Immunisierung in insgesamt 3 Dosen verabreicht.

Bei allen Patienten wurden 72 Stunden lang kontinuierlich kardiorespiratorische Überwachungen und Aufzeichnungen durchgeführt, beginnend 24 Stunden vor und bis 48 Stunden nach der Immunisierung (Abbildung 1). Überwachungsaufzeichnungen wurden ausgedruckt und CRE extrahiert und mit der Überwachung durch Pflegekräfte verglichen, die in einem separaten Blatt notiert wurde. Diese Analysen wurden von zwei verschiedenen Bedienern durchgeführt: einem medizinischen Mitarbeiter (WBJ) und einer Forschungskrankenschwester. Die Ergebnisse wurden besprochen und bei Unstimmigkeiten zwischen den Betreibern eine Einigung erzielt. Die aufgezeichnete CRE umfasste: Bradykardie (eine 33 %ige Abnahme der Grundherzfrequenz für mindestens 4 Sekunden oder eine Herzfrequenz ≤ 80 Schläge pro Minute), Entsättigungen (10 %ige Abnahme der Grundliniensättigung) und Apnoe (Atempause von mindestens 20 Sekunden, oder eine Atempause von 15 Sekunden verbunden mit einer Bradykardie).

Die Gesamt-CRE wurde als durchschnittliche Anzahl von Ereignissen (Entsättigung + Apnoen + Bradykardie) pro 24 Stunden ausgedrückt. Δ Gesamt-CRE/Patient/24 Stunden wurde als Differenz zwischen der durchschnittlichen Anzahl von Ereignissen/24 Stunden, die vor und nach der Immunisierung für jeden Patienten beobachtet wurden, definiert. Für jeden Patienten wurden außerdem biografische Daten, Mutter- und Schwangerschaftsdaten sowie medizinische Daten des Säuglings (Ausgangsherzfrequenz, Temperatur und Beatmungsdauer) erfasst.

Für alle Patienten mit einem ambulanten und drahtlosen AURA PSG GRASS-System wurden zwei kommentierte Polysomnographien durchgeführt. Jede Polysomnographie dauerte 2,5 Stunden: Die erste wurde bei der Einschreibung (am Tag vor der Impfung) und die zweite 18 bis 24 Stunden nach der Impfung durchgeführt. Die Patienten wurden bequem in einer Umgebung mit reduzierter taktiler, akustischer und Lichtstimulation untergebracht und die Herzelektroden, das Oximeter und der Bauchatmungsdetektor wurden platziert. Die Polysomnographien wurden von der Forschungskrankenschwester oder dem medizinischen Mitarbeiter (WBJ) für die gesamte Dauer der Aufzeichnungen kommentiert und die Analyse wurde vom Team von Pr Pladys (Rennes, Frankreich) durchgeführt.

Als systemische Entzündungsmarker wurden CRP und Prostaglandin E2 gemessen. Gleichzeitig wurden Blutproben zur Bestimmung der CRP-Werte entnommen (0,5 ml/Probe in Mikroröhrchen mit Lithiumheparin und Gelbarriere) und mittels immunturbidimetrischer Dosierung analysiert (Biochemielabor des Sainte-Justine University Hospital). Kapillarblutproben (0,5 ml/Probe) wurden 30–60 Minuten vor der Immunisierung und 18 Stunden danach in einem EDTA-beschichteten Röhrchen gesammelt. Innerhalb von 30 Minuten nach der Probenentnahme wurden jedem Röhrchen 10 µM Indomethacin zugesetzt, um die laufende PG-Synthese durch Blutplättchen zu hemmen. Nach der Zentrifugation wurde das Plasma bis zur Analyse eingefroren (-80 °C). Die Plasma-PGE2-Konzentration wurde durch ELISA (PGE2-Parameter-Assay-Kit; R- und D-Systeme, #KGE004B; Intra- und Inter-Assay-Variabilität von 6,7 % bzw. 10,6 %) bestimmt.

Alle Blutproben wurden nach der Verabreichung von Saccharose gemäß der Routinepraxis auf der neonatologischen Intensivstation entnommen. Sie wurden auch gleichzeitig mit einer routinemäßigen Blutuntersuchung durchgeführt, die bereits für die Patienten geplant war. Δ CRP und Δ PGE2 wurden als Differenz zwischen den CRP- und PGE2-Spiegeln vor und nach der Immunisierung definiert.

Die statistische Analyse wurde mit SPSS (v20.0 für Windows) durchgeführt. Alle Variablen wurden mit dem Shapiro-Wilk-Normalitätstest auf Normalverteilung getestet. Bei normaler Verteilung (parametrisch) wurden die Daten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt, wobei eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) und ein Bonferroni-Post-hoc-Test angewendet wurden. Nichtparametrische Daten wurden mithilfe des Kruskall-Wallis mit Dunn-Posttests analysiert. Die HRV-Parameter wurden je nach Bedarf mit dem gepaarten oder ungepaarten Student-T-Test oder dem Wilcoxon-W-Test und dem Mann-Whitney-U-Test analysiert. Korrelationen zwischen nichtparametrischen Daten wurden mithilfe des Spearmen-Tests analysiert. Das zweiseitige Signifikanzniveau wurde auf 0,05 festgelegt.

Die Berechnung der Stichprobengröße (26 Patienten in jeder Gruppe erforderlich) basierte auf einer 40-prozentigen Inzidenz von CRE nach der Impfung [1,2] und mit der Hypothese, dass Ibuprofen diese Inzidenz von 40 % auf 15 % senken wird (α von 0,05 und). eine Leistung von 80 %).

Eine Post-hoc-Analyse wurde durchgeführt, um die Präimmunisierungsmerkmale der Frühgeborenen zu identifizieren, deren CRE um mehr als 1 SD anstieg.