重度の脳損傷におけるメラトニン誘発睡眠規則化の探索的研究

重度の脳損傷を負った患者は、多くの場合、機能の回復がゆっくりと蓄積されます。 最近、国立障害者リハビリテーション研究所 (NIDRR) は、9,000 人を超える患者の長期転帰に関するデータを発表し、そのうち 400 人が意識障害を患っていました (Nakase-Richardson et al. 2012)。 患者は 1 年、2 年、および 5 年の転帰について追跡され、いくつかの重要かつ予想外の結果が得られました。最初に最小意識状態 (MCS) にあった大多数の患者は、1 年以内に意識の回復を改善し続け、回復は患者の 20% に 2 年間および 5 年間のタイムポイント。 これらの場合、結果には職業復帰が含まれていました。 他の研究では、MCS の回復が長期間にわたって起こり、MCS の回復に耐えているにもかかわらず、良好な結果または意味のある認知機能の有意な回復につながることが確認されています (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005)。

進行中の研究では、睡眠中の電気的活動の要素が、患者で観察された行動回復のレベルと相関する可能性があることを発見しました (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012)。 しかし、そのような変化が行動の回復に因果関係があるかどうかは不明です。 Forgacs等。 2014 年は、睡眠 EEG アーキテクチャの重要な要素の保持と行動レベルの間の横断的な関係を示しました。 テンゴンら。 2012年は、重度の脳損傷を負った4人の患者の行動回復と、睡眠構造と定量的スペクトル測定の縦方向の変化を相関させました。 しかし、重度の脳損傷患者で睡眠構造の改善を促進できるかどうか、もしそうなら、覚醒行動レベルの変化がそのような機器によって生成された睡眠の変化に因果関係があるかどうかに対処するために機器の因果設計を使用した研究はありません。

睡眠プロセスは、ニューロンの細胞の完全性をサポートするいくつかの重要なプロセスに関連付けられており、学習とシナプスの修正に関連するニューロンのメカニズムは、このアプローチに表面的な妥当性を与えています。 (Steriade、1999 年; Tononi と Cirelli、2012 年)。 たとえば、健康なボランティアを対象とした研究 (Huber et al. 2004) は、局所的な紡錘体密度の変化が睡眠期間中の特定の情報の学習に関連しており、覚醒学習プロセスによって関与する皮質集団に地形的に関連している可能性があるという証拠を提供しています。 追加の証拠は、睡眠の電気的アーキテクチャ内の紡錘体の回復が、脳卒中の運動機能の回復とより関連していることを示しています (Gottselig、2002)。 全体として、限られた数の研究しか存在しませんが、覚醒行動を組織する脳ネットワークの回復と再編成を潜在的に促進する睡眠アーキテクチャの改善の生物学的根拠があります。

これらの既知の関連性は、睡眠中の脳の電気的活動の正常化を目標とすることが回復プロセスを助ける可能性を示唆しています. 実際、私たちのプログラムでここで研究された1人の被験者では、重度の外傷性脳損傷（TBI）の20年後に適用された中枢性視床深部脳刺激療法（CT-DBS）は、継続的な曝露後の時点で始まる睡眠構造の正常化と相関していましたDBS。 これらの調査結果は、日中のシナプス活動の増加と睡眠プロセスの変更との関連を強く示唆しています。これは、この被験者が日中のみ CT-DBS にさらされたためです (Adams et al 2014)。 これらの調査結果は、行動の変化に関連する睡眠ダイナミクスと覚醒脳ダイナミクスの双方向の因果関係が存在する可能性を高めます。 したがって、本研究の作業仮説は、重度の脳損傷患者の睡眠プロセスを正常化するための因果的介入が行動機能の回復を助ける可能性があるということです。

睡眠を特徴付ける電気的活動の正常なパターンを組織化するよく研究されたメカニズムは、物質メラトニンの体の放出です。 メラトニンは脳内で生成され、1 日の正確な時刻 (通常は午後 8 時から 10 時頃) に放出され、毎日の睡眠プロセスの側面を開始するように脳に信号を送ります (ダイク、1997 年)。 薬剤の経口投与により、睡眠プロセスのメラトニンシグナル伝達および睡眠の開始を外因的に誘発および駆動することが可能である (Lewy et al. 1992)。 経口メラトニン サプリメントの使用は、予想される旅行遅延睡眠障害 (「時差ぼけ」) の前治療として一般的であり、気分障害の治療において調査されています (Lewy et al. 1996)。

したがって、重度の構造的脳損傷および意識障害を有する患者におけるメラトニン投与の効果を研究することを提案します。 小さいながらも既存の文献が、この研究の成功の可能性を裏付けています。神経変性患者において、メラトニン補給は、いくつかの認知および非認知症状を改善する上で適度な利益を示しています (Riemersma-van der Lek et al. 2008)。 外傷性脳損傷の小児患者は、同様の考慮事項に基づいてメラトニンによる治療が考慮されています (Keegan et al. 2013)

私たちは何をしますか: 患者自身のメラトニン放出のタイミングを測定し、夜間の標準時間 (午後 8 時) にメラトニンの投与量を提供して、3 か月間の睡眠の電気的活動への影響をテストします。 脳の電気的活動に加えて、患者が装着した活動モニターを使用して、睡眠行動データと身体活動を記録します。 この研究の被験者は、3 日間の入院患者の訪問で 3 か月間に 2 回研究されます。そこでは、貼り付けられた電極 (「EEG」) を使用したビデオ監視と脳の電気活動のサンプリング、1 時間ごとの唾液サンプリング、および参加します。行動テスト。

なぜリスクは比例するのですか？ メラトニンは非常に安全であり、限定された既知の悪影響プロファイルがあります (Buscemi at al. 2004) メラトニンは蓄積せず、止めることができます。 入院中の最初の投与量を注意深く監視します。 さらに、倫理的な枠組みから、この研究には治療する明確な意図があります。 私たちの仮説が支持されれば、患者の機能は有意に改善します。