Utforskende studie av melatoninindusert søvnregularisering ved alvorlig hjerneskade

Pasienter med alvorlige hjerneskader har ofte sakte akkumulerende gjenoppretting av funksjon. Nylig publiserte National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) data om deres langsiktige utfall for over 9000 pasienter, hvorav 400 led av bevissthetsforstyrrelser (Nakase-Richardson et al. 2012). Pasientene ble fulgt i 1, 2 og 5 års utfall, og flere viktige og uventede resultater ble oppnådd: et stort flertall av pasienter som opprinnelig var i minimal bevisst tilstand (MCS) fortsatte å forbedre bevisstheten i løpet av et år, og restitusjonen ble vist å fortsette ved 2 og 5 års tidpunkter for så mange som 20 % av pasientene. I disse tilfellene inkluderte resultatene yrkesrettet gjeninntreden. Andre studier har bekreftet at MCS-gjenoppretting kan skje over lange perioder og føre til gode resultater eller betydelig gjenoppretting av meningsfull kognitiv funksjon til tross for varig rekonvalesens ved MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

I pågående studier har vi oppdaget at elementer av elektrisk aktivitet under søvn kan korrelere med nivået av atferdsrestitusjon observert hos pasienter (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Det er imidlertid ukjent om slike endringer er årsaksmessig knyttet til atferdsmessig utvinning. Forgacs et al. 2014 viste et tverrsnittsforhold mellom oppbevaring av nøkkelelementer i søvn-EEG-arkitektur og atferdsnivå. Thengone et al. 2012 korrelerte longitudinelle endringer i søvnarkitektur og kvantitative spektrale mål med atferdsrestitusjon hos 4 pasienter med alvorlige hjerneskader. Ingen studier har imidlertid brukt en instrumentell årsaksdesign for å adressere hvorvidt forbedring i søvnarkitektur kan fremmes hos pasienter med alvorlige hjerneskader, og i så fall hvorvidt endringer i våken atferdsnivå er årsaksmessig knyttet til slike instrumentelt genererte endringer i søvn.

Søvnprosesser er assosiert med flere kritiske prosesser som støtter den cellulære integriteten til nevroner og nevronale mekanismer assosiert med læring og synaptiske modifikasjoner som gir ansiktsgyldighet til denne tilnærmingen. (Steriade, 1999; Tononi og Cirelli, 2012). For eksempel har studier av friske frivillige (Huber et al. 2004) gitt bevis for at lokale spindeltetthetsendringer er assosiert med læring av spesifikk informasjon over søvnperioder og kan være topografisk relatert til kortikale populasjoner som er engasjert av den våkne læringsprosessen. Ytterligere bevis indikerer at utvinning av spindler innenfor søvnens elektriske arkitektur er mer assosiert med gjenoppretting av motorisk funksjon ved hjerneslag (Gottselig, 2002). Samlet sett, selv om det bare eksisterer et begrenset antall studier, er det et biologisk grunnlag for forbedring i søvnarkitektur for å potensielt drive utvinning og omorganisering av hjernenettverk som organiserer våken atferd.

Disse kjente assosiasjonene antyder muligheten for at målretting av normalisering av hjernens elektriske aktivitet under søvn kan hjelpe restitusjonsprosessen. Faktisk, i et menneskelig emne studert her i programmet vårt, ble sentral thalamus dyp hjernestimulering (CT-DBS) brukt fra 20 år etter alvorlig traumatisk hjerneskade (TBI) korrelert med en normalisering av søvnarkitekturen som begynner på tidspunktet etter eksponering for kontinuerlig DBS. Disse funnene tyder sterkt på en sammenheng mellom økt kjøring av synaptisk aktivitet i løpet av dagen og modifikasjon av søvnprosesser, da dette individet kun ble utsatt for CT-DBS på dagtid (Adams et al 2014). Disse funnene forbedrer sannsynligheten for at det er en toveis årsakssammenheng søvndynamikk og våken hjernedynamikk knyttet til endringer i atferd. Dermed er arbeidshypotesen til denne studien at årsaksintervensjon for å normalisere søvnprosesser hos pasienter med alvorlige hjerneskader kan hjelpe til med å gjenopprette atferdsfunksjonen.

En godt studert mekanisme som organiserer de normale mønstrene for elektrisk aktivitet som kjennetegner søvn, er kroppens frigjøring av stoffet melatonin. Melatonin produseres i hjernen og frigjøres på et nøyaktig tidspunkt i løpet av dagen (normalt rundt 20-22) for å signalisere hjernen til å sette i gang aspekter av søvnprosessen hver dag (Dijk, 1997). Det er mulig å eksogent trigge og drive melatoninsignalering av søvnprosesser og initiering av søvn via oral dosering av midlet (Lewy et al. 1992). Bruk av orale melatonintilskudd er vanlig for forbehandling av forventede søvnforstyrrelser med reiseforsinkelse ("jetlag") og har blitt undersøkt i behandling av stemningslidelser (Lewy et al. 1996).

Derfor foreslår vi å studere effekten av melatoninadministrasjon hos pasienter med alvorlige strukturelle hjerneskader og bevissthetsforstyrrelser. En eksisterende, men liten, litteratur støtter den sannsynlige suksessen til denne studien; hos nevrodegenerative pasienter har melatonintilskudd vist beskjeden fordel i å forbedre noen kognitive og ikke-kognitive symptomer (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Pediatriske pasienter med traumatiske hjerneskader har blitt vurdert for behandling med melatonin basert på lignende betraktninger (Keegan et al. 2013)

Hva vil vi gjøre: Vi vil måle pasientens egen timing for frigjøring av melatonin og gi en dose melatonin til en standard tid om natten (20:00) for å teste effekten på den elektriske aktiviteten til søvn over en tre måneders periode. I tillegg til hjernens elektriske aktivitet, vil vi registrere søvnadferdsdata og fysisk aktivitet ved hjelp av aktivitetsmonitorer som bæres av pasientene. Pasienter i denne studien vil bli studert to ganger i løpet av tremånedersperioden i tre dagers innleggelsesbesøk hvor de vil gjennomgå videoovervåking og prøvetaking av hjernens elektriske aktivitet ved bruk av limte elektroder ("EEG"), spyttprøvetaking hver time i én dag, og delta i atferdstesting.

Hvorfor er risikoen proporsjonal? Melatonin er svært trygt og har en begrenset og kjent bivirkningsprofil (Buscemi et al. 2004) Melatonin akkumuleres ikke og kan stoppes. Vi vil overvåke den første dosen nøye under et innleggelse. Ut fra en etisk ramme er det dessuten i denne studien en klar intensjon om å behandle. Hvis hypotesen vår støttes, vil pasientenes funksjon forbedres meningsfullt.