Verkennend onderzoek naar door melatonine geïnduceerde slaapregularisatie bij ernstig hersenletsel

Patiënten met ernstig hersenletsel herstellen vaak traag van functie. Onlangs publiceerde het National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) gegevens over hun langetermijnresultaten van meer dan 9.000 patiënten, waarvan 400 met bewustzijnsstoornissen (Nakase-Richardson et al. 2012). Patiënten werden gedurende 1, 2 en 5 jaar gevolgd en er werden verschillende belangrijke en onverwachte resultaten verkregen: een grote meerderheid van de patiënten die aanvankelijk in minimaal bewuste toestand (MCS) verkeerden, bleef binnen een jaar verbeteren en het herstel duurde voort. Tijdspunten van 2 en 5 jaar voor maar liefst 20% van de patiënten. In deze gevallen omvatten de resultaten herintrede in het beroepsonderwijs. Andere studies hebben bevestigd dat MCS-herstel gedurende lange perioden kan optreden en kan leiden tot goede resultaten of significant herstel van betekenisvolle cognitieve functies, ondanks langdurig herstel bij MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

In lopende onderzoeken hebben we ontdekt dat elementen van elektrische activiteit tijdens de slaap kunnen correleren met het niveau van gedragsherstel dat wordt waargenomen bij patiënten (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Het is echter onbekend of dergelijke veranderingen causaal verband houden met gedragsherstel. Forgacs et al. 2014 toonde een dwarsdoorsnede-relatie tussen het behoud van sleutelelementen van de slaap-EEG-architectuur en het gedragsniveau. Thegone et al. 2012 correleerde longitudinale veranderingen in slaaparchitectuur en kwantitatieve spectrale metingen met gedragsherstel bij 4 patiënten met ernstig hersenletsel. Geen enkele studie heeft echter een instrumenteel causaal ontwerp gebruikt om na te gaan of verbetering van de slaaparchitectuur kan worden bevorderd bij patiënten met ernstig hersenletsel en, zo ja, of veranderingen in het waakgedrag al dan niet oorzakelijk verband houden met dergelijke instrumenteel gegenereerde veranderingen in slaap.

Slaapprocessen worden geassocieerd met verschillende kritieke processen die de cellulaire integriteit van neuronen en neuronale mechanismen ondersteunen die verband houden met leren en synaptische modificaties die deze benadering gezichtsvaliditeit geven. (Steriade, 1999; Tononi en Cirelli, 2012). Studies bij gezonde vrijwilligers (Huber et al. 2004) hebben bijvoorbeeld bewijs geleverd dat lokale veranderingen in de spindeldichtheid verband houden met het leren van specifieke informatie tijdens slaapperioden en topografisch verband kunnen houden met corticale populaties die betrokken zijn bij het wakkere leerproces. Aanvullend bewijs geeft aan dat herstel van spindels binnen de elektrische architectuur van slaap meer verband houdt met herstel van motorische functie bij een beroerte (Gottselig, 2002). Collectief, hoewel er slechts een beperkt aantal onderzoeken bestaat, is er een biologische basis voor verbetering van de slaaparchitectuur om mogelijk herstel en reorganisatie van hersennetwerken die waakgedrag organiseren te stimuleren.

Deze bekende associaties suggereren de mogelijkheid dat het richten op de normalisatie van elektrische hersenactiviteit tijdens de slaap het herstelproces kan helpen. In feite, in één menselijke proefpersoon die hier in ons programma is bestudeerd, correleerde centrale thalamische diepe hersenstimulatie (CT-DBS) toegepast vanaf 20 jaar na ernstig traumatisch hersenletsel (TBI) met een normalisatie van de slaaparchitectuur die begon op het moment na blootstelling aan continu DBS. Deze bevindingen suggereren sterk een verband tussen verhoogde aansturing van synaptische activiteit gedurende de dag en wijziging van slaapprocessen, aangezien deze proefpersoon alleen overdag werd blootgesteld aan CT-DBS (Adams et al 2014). Deze bevindingen vergroten de waarschijnlijkheid dat er een bidirectioneel oorzakelijk verband bestaat tussen slaapdynamiek en wakkere hersendynamiek in verband met gedragsveranderingen. De werkhypothese van de huidige studie is dus dat causale interventie om slaapprocessen te normaliseren bij patiënten met ernstig hersenletsel kan helpen bij het herstel van de gedragsfunctie.

Een goed bestudeerd mechanisme dat de normale patronen van elektrische activiteit organiseert die kenmerkend zijn voor slaap, is de afgifte van de stof melatonine door het lichaam. Melatonine wordt in de hersenen geproduceerd en op een precies tijdstip gedurende de dag vrijgegeven (normaal gesproken rond 20.00-22.00 uur) om de hersenen te signaleren om elke dag aspecten van het slaapproces te initiëren (Dijk, 1997). Het is mogelijk om melatoninesignalering van slaapprocessen en het initiëren van slaap exogeen te triggeren en aan te sturen via orale dosering van het middel (Lewy et al. 1992). Het gebruik van orale melatoninesupplementen is gebruikelijk voor de voorbehandeling van verwachte slaapstoornissen bij reisvertraging ("jetlag") en is onderzocht bij de behandeling van stemmingsstoornissen (Lewy et al. 1996).

Daarom stellen we voor om de effecten van toediening van melatonine te bestuderen bij patiënten met ernstig structureel hersenletsel en bewustzijnsstoornissen. Een bestaande, hoewel kleine, literatuur ondersteunt het waarschijnlijke succes van deze studie; bij neurodegeneratieve patiënten heeft suppletie met melatonine een bescheiden voordeel aangetoond bij het verbeteren van sommige cognitieve en niet-cognitieve symptomen (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Pediatrische patiënten met traumatisch hersenletsel zijn overwogen voor behandeling met melatonine op basis van soortgelijke overwegingen (Keegan et al. 2013)

Wat gaan we doen: We meten de eigen timing van afgifte van melatonine van de patiënt en geven een dosis melatonine op een standaardtijdstip 's nachts (20.00 uur) om de effecten op de elektrische activiteit van slaap gedurende een periode van drie maanden te testen. Naast de elektrische activiteit van de hersenen, zullen we slaapgedragsgegevens en fysieke activiteit registreren met behulp van activiteitsmonitors die door de patiënten worden gedragen. Patiëntpatiënten in dit onderzoek zullen gedurende de periode van drie maanden twee keer worden bestudeerd in driedaagse ziekenhuisbezoeken, waar ze videomonitoring en bemonstering van elektrische hersenactiviteit zullen ondergaan met behulp van geplakte elektroden ("EEG"), elk uur speekselafname gedurende één dag, en deelnemen aan gedragstesten.

Waarom zijn de risico's proportioneel? Melatonine is zeer veilig en heeft een beperkt en bekend bijwerkingenprofiel (Buscemi et al. 2004). Melatonine stapelt zich niet op en kan worden gestopt. Tijdens een verblijf in een ziekenhuis zullen we de eerste dosis nauwlettend volgen. Bovendien is er vanuit ethisch kader in dit onderzoek een duidelijke intentie tot behandelen. Als onze hypothese wordt ondersteund, zullen patiënten aanzienlijk verbeteren in functie.