Průzkumná studie melatoninem indukované regulace spánku u těžkého poranění mozku

U pacientů s těžkým poraněním mozku se často obnovuje funkce pomalu. Nedávno Národní institut pro výzkum postižení a rehabilitace (NIDRR) zveřejnil údaje o jejich dlouhodobých výsledcích u více než 9 000 pacientů, z nichž 400 trpělo poruchami vědomí (Nakase-Richardson et al. 2012). Pacienti byli sledováni pro výsledky po 1, 2 a 5 letech a bylo získáno několik důležitých a neočekávaných výsledků: velká většina pacientů zpočátku ve stavu minimálního vědomí (MCS) pokračovala ve zlepšování obnovy vědomí během jednoho roku a bylo prokázáno, že zotavení pokračuje 2 a 5leté časové body pro celých 20 % pacientů. V těchto případech výsledky zahrnovaly návrat do zaměstnání. Jiné studie potvrdily, že zotavení MCS může nastat po dlouhou dobu a vést k dobrým výsledkům nebo významnému obnovení smysluplných kognitivních funkcí navzdory přetrvávající rekonvalescenci u MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

V probíhajících studiích jsme zjistili, že prvky elektrické aktivity během spánku mohou korelovat s úrovní behaviorálního zotavení pozorovanou u pacientů (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Není však známo, zda jsou tyto změny kauzálně spojeny s obnovením chování. Forgacs a kol. 2014 ukázal průřezový vztah mezi zachováním klíčových prvků architektury EEG spánku a úrovní chování. Thengone a kol. 2012 korelovaly longitudinální změny v architektuře spánku a kvantitativní spektrální měření s behaviorálním zotavením u 4 pacientů s těžkým poraněním mozku. Žádné studie však nepoužily instrumentální kauzální design k řešení toho, zda lze zlepšit architekturu spánku u pacientů s těžkým poraněním mozku, a pokud ano, zda změny v úrovni chování při bdění jsou či nejsou kauzálně spojeny s takovými instrumentálně generovanými změnami ve spánku.

Spánkové procesy jsou spojeny s několika kritickými procesy podporujícími buněčnou integritu neuronů a neuronových mechanismů spojených s učením a synaptickými modifikacemi, které tomuto přístupu dodávají platnost. (Steriade, 1999; Tononi a Cirelli, 2012). Například studie na zdravých dobrovolnících (Huber et al. 2004) poskytly důkaz, že lokální změny hustoty vřeténka jsou spojeny s učením se specifickým informacím během období spánku a mohou být topograficky spojeny s kortikálními populacemi zapojenými do procesu bdělého učení. Další důkazy naznačují, že obnova vřetének v elektrické architektuře spánku je více spojena s obnovou motorické funkce při mrtvici (Gottselig, 2002). Souhrnně, ačkoli existuje pouze omezený počet studií, existuje biologická základna pro zlepšení architektury spánku, která by mohla vést k obnově a reorganizaci mozkových sítí organizujících bdělé chování.

Tyto známé asociace naznačují možnost, že zaměření na normalizaci elektrické aktivity mozku během spánku může napomoci procesu obnovy. Ve skutečnosti u jednoho lidského subjektu studovaného zde v našem programu korelovala centrální thalamická hluboká mozková stimulace (CT-DBS) aplikovaná počínaje 20 lety po těžkém traumatickém poranění mozku (TBI) s normalizací architektury spánku začínající v době po vystavení nepřetržitému DBS. Tato zjištění silně naznačují souvislost mezi zvýšeným řízením synaptické aktivity během dne a modifikací spánkových procesů, protože tento subjekt byl vystaven CT-DBS pouze během denních hodin (Adams et al 2014). Tato zjištění zvyšují pravděpodobnost, že existuje obousměrný kauzální vztah mezi spánkovou dynamikou a bdělou mozkovou dynamikou v souvislosti se změnami chování. Pracovní hypotézou této studie tedy je, že kauzální intervence k normalizaci spánkových procesů u pacientů s těžkým poraněním mozku může napomoci obnově behaviorálních funkcí.

Dobře prozkoumaným mechanismem organizujícím normální vzorce elektrické aktivity, který charakterizuje spánek, je uvolňování látky melatonin v těle. Melatonin je produkován v mozku a uvolňován v přesný čas během dne (normálně kolem 20-22 hodin), aby signalizoval mozku, aby každý den zahájil aspekty procesu spánku (Dijk, 1997). Je možné exogenně spouštět a řídit melatoninovou signalizaci spánkových procesů a iniciaci spánku orálním dávkováním látky (Lewy et al. 1992). Použití perorálních doplňků s melatoninem je běžné pro předléčbu očekávaných poruch spánku se zpožděním při cestování („jet lag“) a bylo zkoumáno při léčbě poruch nálady (Lewy et al. 1996).

Navrhujeme tedy studovat účinky podávání melatoninu u pacientů s těžkým strukturálním poraněním mozku a poruchami vědomí. Existující, byť malá literatura podporuje pravděpodobný úspěch této studie; u neurodegenerativních pacientů suplementace melatoninu prokázala mírný přínos ve zlepšení některých kognitivních a nekognitivních symptomů (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Pediatričtí pacienti s traumatickým poraněním mozku byli zvažováni pro léčbu melatoninem na základě podobných úvah (Keegan et al. 2013)

Co uděláme: Změříme pacientovo vlastní načasování uvolňování melatoninu a poskytneme dávku melatoninu ve standardní noční dobu (20:00), abychom otestovali účinky na elektrickou aktivitu spánku po dobu tří měsíců. Kromě elektrické aktivity mozku budeme zaznamenávat údaje o spánku a fyzické aktivitě pomocí monitorů aktivity, které nosí pacienti. Pacienti v této studii budou studováni dvakrát během tříměsíčního období při třídenních návštěvách hospitalizovaných pacientů, kde podstoupí video monitorování a odběr vzorků elektrické aktivity mozku pomocí nalepených elektrod ("EEG"), hodinový odběr slin po dobu jednoho dne a účastní se behaviorální testování.

Proč jsou rizika přiměřená? Melatonin je velmi bezpečný a má omezený a známý profil nežádoucích účinků (Buscemi a kol. 2004). Melatonin se nehromadí a lze jej zastavit. První dávku budeme pečlivě sledovat během pobytu na lůžku. Navíc z etického rámce je v této studii jasný záměr léčit. Pokud je naše hypotéza podpořena, pacienti se významně zlepší ve funkci.