Tutkiva tutkimus melatoniinin aiheuttamasta unen laillistamisesta vakavassa aivovauriossa

Potilailla, joilla on vakavia aivovammoja, toiminta palautuu usein hitaasti. Äskettäin National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) julkaisi tietoja heidän pitkäaikaisista tuloksistaan ​​yli 9 000 potilaalla, joista 400 kärsi tajunnanhäiriöistä (Nakase-Richardson et al. 2012). Potilaita seurattiin 1, 2 ja 5 vuoden ajan, ja saatiin useita tärkeitä ja odottamattomia tuloksia: suuri enemmistö potilaista, jotka olivat aluksi minimaalisesti tajuissaan tilassa (MCS), paransivat edelleen tajunnan toipumista vuoden sisällä, ja toipumisen osoitettiin jatkuvan 2 ja 5 vuoden aikapisteet jopa 20 %:lla potilaista. Näissä tapauksissa tuloksiin sisältyi ammatillinen paluu. Muut tutkimukset ovat vahvistaneet, että MCS:n palautuminen voi tapahtua pitkiä aikoja ja johtaa hyviin tuloksiin tai merkittävään mielekkään kognitiivisen toiminnan palautumiseen huolimatta kestävästä toipumisesta MCS:ssä (Luaute ym. 2010, Lammi ym. 2005).

Käynnissä olevissa tutkimuksissa olemme havainneet, että sähköisen aktiivisuuden elementit unen aikana voivat korreloida potilailla havaitun käyttäytymisen palautumisen tason kanssa (Forgacs ym. 2014, Thengone et al. 2012). Ei kuitenkaan tiedetä, ovatko tällaiset muutokset syy-yhteydessä käyttäytymisen palautumiseen. Forgacs et ai. 2014 osoitti poikkileikkaussuhteen unen EEG-arkkitehtuurin avainelementtien säilymisen ja käyttäytymistason välillä. Thengone et ai. 2012 korreloi pitkittäiset muutokset unen arkkitehtuurissa ja kvantitatiiviset spektrimittaukset käyttäytymisen palautumiseen 4 potilaalla, joilla oli vakavia aivovammoja. Yhdessäkään tutkimuksessa ei kuitenkaan ole käytetty instrumentaalista kausaalista suunnittelua sen selvittämiseksi, voidaanko unen arkkitehtuuria parantaa potilailla, joilla on vakavia aivovammoja, ja jos voi, ovatko muutokset valveillaolotasossa kausaalisesti yhteydessä tällaisiin instrumentaalisesti aikaansaatuihin unen muutoksiin.

Uniprosessit liittyvät useisiin kriittisiin prosesseihin, jotka tukevat neuronien solun eheyttä ja hermosolumekanismeja, jotka liittyvät oppimiseen ja synaptisiin modifikaatioihin, mikä antaa tälle lähestymistavalle kasvot. (Steriade, 1999; Tononi ja Cirelli, 2012). Esimerkiksi terveillä vapaaehtoisilla tehdyt tutkimukset (Huber et al. 2004) ovat osoittaneet, että paikalliset karan tiheyden muutokset liittyvät tietyn tiedon oppimiseen unijaksojen aikana ja voivat olla topografisesti yhteydessä aivokuoren populaatioihin, jotka ovat mukana valveillaoppimisprosessissa. Lisätodisteet osoittavat, että unen sähköisen arkkitehtuurin karojen palautuminen liittyy enemmän motorisen toiminnan palautumiseen aivohalvauksen aikana (Gottselig, 2002). Vaikka vain rajoitettu määrä tutkimuksia on olemassa, uniarkkitehtuurin parantamiselle on olemassa biologinen perusta, joka mahdollisesti edistää valveillaoloa järjestävien aivoverkostojen palautumista ja uudelleenorganisointia.

Nämä tunnetut assosiaatiot viittaavat siihen mahdollisuuteen, että aivojen sähköisen toiminnan normalisoiminen unen aikana voi auttaa palautumisprosessia. Itse asiassa yhdessä ohjelmassamme tutkitussa ihmiskohteessa keskustalamuksen syväaivostimulaatio (CT-DBS), jota käytettiin 20 vuotta vakavan traumaattisen aivovaurion (TBI) jälkeen, korreloi unen arkkitehtuurin normalisoitumisen kanssa, joka alkoi jatkuvan altistuksen jälkeen. DBS. Nämä havainnot viittaavat vahvasti yhteyteen synaptisen aktiivisuuden lisääntymisen päivän aikana ja uniprosessien muuttamisen välillä, koska tämä henkilö altistui CT-DBS:lle vain päiväsaikaan (Adams et al 2014). Nämä havainnot lisäävät todennäköisyyttä, että unidynamiikassa ja valveilla olevien aivojen dynamiikassa on kaksisuuntainen syy-yhteys, joka liittyy käyttäytymisen muutoksiin. Näin ollen tämän tutkimuksen työhypoteesi on, että kausaalinen interventio uniprosessien normalisoimiseksi vakavista aivovammoista kärsivillä potilailla voi edistää käyttäytymistoimintojen palautumista.

Hyvin tutkittu mekanismi, joka järjestää unelle ominaisia ​​normaaleja sähköisen toiminnan malleja, on melatoniinin vapautuminen kehosta. Melatoniinia tuotetaan aivoissa ja vapautuu tiettyyn aikaan vuorokauden aikana (yleensä noin klo 22-20) signaalin aivoille käynnistämään uniprosessin osa-alueet joka päivä (Dijk, 1997). On mahdollista eksogeenisesti laukaista ja ohjata melatoniinin signalointia uniprosesseista ja unen käynnistämisestä aineen oraalisen annostelun kautta (Lewy et al. 1992). Suun kautta otettavien melatoniinilisien käyttö on yleistä odotettavissa olevien matkaviivästysten aiheuttamien unihäiriöiden ("jet lag") esihoidossa, ja sitä on tutkittu mielialahäiriöiden hoidossa (Lewy et al. 1996).

Siksi ehdotamme melatoniinin antamisen vaikutusten tutkimista potilailla, joilla on vakavia rakenteellisia aivovaurioita ja tajunnanhäiriöitä. Olemassa oleva, vaikkakin pieni kirjallisuus tukee tämän tutkimuksen todennäköistä menestystä; neurodegeneratiivisilla potilailla melatoniinilisä on osoittanut vähäistä hyötyä joidenkin kognitiivisten ja ei-kognitiivisten oireiden parantamisessa (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Lapsipotilaille, joilla on traumaattisia aivovammoja, on harkittu melatoniinihoitoa samanlaisten näkökohtien perusteella (Keegan et al. 2013).

Mitä teemme: Mittaamme potilaan oman melatoniinin vapautumisajankohdan ja annamme annoksen melatoniinia normaaliaikana yöllä (20:00) testataksemme vaikutuksia unen sähköiseen aktiivisuuteen kolmen kuukauden aikana. Aivojen sähköisen toiminnan lisäksi tallennamme unikäyttäytymistietoja ja fyysistä aktiivisuutta potilaiden käyttämien aktiivisuusmittarien avulla. Tämän tutkimuksen potilashenkilöitä tutkitaan kahdesti kolmen kuukauden aikana kolmen päivän potilaskäynneillä, joissa heille tehdään videoseuranta ja aivojen sähköisen toiminnan näytteitä liitettyjen elektrodien ("EEG") avulla, tunnin välein yhden päivän ajan sylkinäytteenotto ja osallistuminen käyttäytymistestit.

Miksi riskit ovat oikeasuhteisia? Melatoniini on erittäin turvallista ja sillä on rajallinen ja tunnettu haittavaikutusprofiili (Buscemi et al. 2004). Melatoniini ei kerry, ja sen voi pysäyttää. Ensimmäistä annosta seuraamme tarkasti potilashoidon aikana. Lisäksi eettisestä kehyksestä tässä tutkimuksessa on selkeä aikomus hoitaa. Jos hypoteesimme tuetaan, potilaiden toiminta paranee merkittävästi.