중증 뇌손상 환자에서 멜라토닌에 의한 수면 조절에 관한 탐색적 연구

중증 뇌손상 환자는 종종 천천히 축적되는 기능 회복을 보입니다. 최근 NIDRR(National Institute for Disability and Rehabilitation Research)은 9,000명이 넘는 환자의 장기 결과에 대한 데이터를 발표했으며 그 중 400명은 의식 장애를 겪었습니다(Nakase-Richardson et al. 2012). 1년, 2년, 5년 동안 환자를 추적했고 몇 가지 중요하고 예상치 못한 결과를 얻었습니다. 초기에 최소 의식 상태(MCS)에 있던 대다수의 환자가 1년 이내에 의식 회복을 계속 개선했으며 회복이 계속되는 것으로 입증되었습니다. 20%의 환자에 대해 2년 및 5년 시점. 이 경우 결과에는 직업 재진입이 포함되었습니다. 다른 연구에서는 MCS 회복이 장기간에 걸쳐 발생할 수 있으며 MCS에서 지속적인 회복에도 불구하고 좋은 결과 또는 의미 있는 인지 기능의 상당한 회복으로 이어질 수 있음을 확인했습니다(Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

진행 중인 연구에서 우리는 수면 중 전기 활동의 요소가 환자에게서 관찰되는 행동 회복 수준과 관련이 있을 수 있음을 발견했습니다(Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). 그러나 그러한 변화가 행동 회복과 인과적으로 연결되어 있는지 여부는 알 수 없습니다. Forgacs et al. 2014년에는 수면 EEG 구조의 핵심 요소 유지와 행동 수준 사이의 단면 관계가 나타났습니다. Thengonet al. 2012년에는 심각한 뇌 손상을 입은 4명의 환자의 행동 회복과 함께 수면 구조 및 정량적 스펙트럼 측정의 세로 방향 변화를 연관시켰습니다. 그러나 중증 뇌손상 환자에서 수면 구조의 개선이 촉진될 수 있는지, 그렇다면 각성 행동 수준의 변화가 그러한 도구적으로 생성된 수면 변화와 인과적으로 연결되어 있는지 여부를 다루기 위해 도구적 인과 설계를 사용한 연구는 없습니다.

수면 과정은 뉴런의 세포 무결성을 지원하는 몇 가지 중요한 과정과 학습 및 시냅스 수정과 관련된 신경 메커니즘과 관련되어 이 접근 방식에 타당성을 부여합니다. (Steriade, 1999; Tononi 및 Cirelli, 2012). 예를 들어, 건강한 지원자에 대한 연구(Huber et al. 2004)는 국지적인 방추 밀도 변화가 수면 기간 동안 특정 정보의 학습과 관련이 있고 각성 학습 과정에 참여하는 피질 인구와 지형학적으로 관련될 수 있다는 증거를 제공했습니다. 추가 증거는 수면의 전기적 구조 내에서 방추의 회복이 뇌졸중에서 운동 기능의 회복과 더 관련이 있음을 나타냅니다(Gottselig, 2002). 총체적으로 제한된 수의 연구가 존재하지만 잠에서 깨어 있는 행동을 구성하는 뇌 네트워크의 회복 및 재구성을 잠재적으로 추진하기 위해 수면 구조의 개선을 위한 생물학적 기반이 있습니다.

이러한 알려진 연관성은 수면 중 뇌 전기 활동의 정상화를 목표로 하는 것이 회복 과정에 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 사실, 우리 프로그램에서 연구한 한 인간 피험자에게 중증 외상성 뇌 손상(TBI) 후 20년이 지난 시점부터 적용된 중앙 시상 심부 뇌 자극(CT-DBS)은 지속적으로 노출된 후부터 시작되는 수면 구조의 정상화와 관련이 있었습니다. DBS. 이러한 발견은 이 피험자가 낮 시간 동안에만 CT-DBS에 노출되었기 때문에 낮 동안 시냅스 활동의 증가된 구동과 수면 과정의 수정 사이의 연관성을 강력하게 시사합니다(Adams et al 2014). 이러한 발견은 행동의 변화와 관련된 수면 역학과 각성 뇌 역학의 양방향 인과 관계가 있을 가능성을 높입니다. 따라서 본 연구의 작업 가설은 중증 뇌손상 환자의 수면 과정을 정상화하기 위한 인과적 개입이 행동 기능 회복에 도움이 될 수 있다는 것이다.

수면을 특징짓는 전기적 활동의 정상적인 패턴을 구성하는 잘 연구된 메커니즘은 멜라토닌 물질의 신체 방출입니다. 멜라토닌은 뇌에서 생성되어 하루 중 정확한 시간(일반적으로 오후 8-10시)에 방출되어 매일 수면 과정의 측면을 시작하도록 뇌에 신호를 보냅니다(Dijk, 1997). 멜라토닌의 경구 투여를 통해 수면 과정과 수면 개시의 멜라토닌 신호를 외인성으로 유발하고 유도하는 것이 가능합니다(Lewy et al. 1992). 경구 멜라토닌 보충제의 사용은 예상되는 여행 지연 수면 장애("시차")의 사전 치료에 일반적이며 기분 장애 치료에 대해 조사되었습니다(Lewy et al. 1996).

따라서 심각한 구조적 뇌 손상 및 의식 장애가 있는 환자에서 멜라토닌 투여의 효과를 연구할 것을 제안합니다. 작지만 현존하는 문헌은 이 연구의 성공 가능성을 뒷받침합니다. 신경퇴행성 환자에서 멜라토닌 보충은 일부 인지 및 비인지 증상을 개선하는 데 약간의 이점을 보였습니다(Riemersma-van der Lek et al. 2008). 외상성 뇌 손상이 있는 소아 환자는 유사한 고려 사항을 기반으로 멜라토닌 치료를 고려했습니다(Keegan et al. 2013).

무엇을 할 것인가: 환자 자신의 멜라토닌 방출 시간을 측정하고 밤의 표준 시간(오후 8시)에 멜라토닌 용량을 제공하여 3개월 동안 수면의 전기적 활동에 미치는 영향을 테스트합니다. 뇌의 전기 활동 외에도 환자가 착용한 활동 모니터를 사용하여 수면 행동 데이터와 신체 활동을 기록합니다. 이 연구의 환자 피험자는 비디오 모니터링 및 붙인 전극("EEG")을 사용한 뇌 전기 활동 샘플링, 1일 동안 매시간 타액 샘플링, 행동 테스트.

위험이 비례하는 이유는 무엇입니까? 멜라토닌은 매우 안전하며 제한적이고 알려진 부작용 프로필이 있습니다(Buscemi et al. 2004). 멜라토닌은 축적되지 않으며 중단될 수 있습니다. 입원 기간 동안 첫 번째 용량을 주의 깊게 모니터링할 것입니다. 더욱이, 윤리적 프레임에서 이 연구에는 명확한 치료 의도가 있습니다. 우리의 가설이 뒷받침된다면 환자는 기능이 의미 있게 향상될 것입니다.