Étude exploratoire de la régularisation du sommeil induite par la mélatonine dans les lésions cérébrales graves

Les patients atteints de lésions cérébrales graves ont souvent des récupérations fonctionnelles lentes. Récemment, le National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) a publié des données sur les résultats à long terme de plus de 9 000 patients, dont 400 souffraient de troubles de la conscience (Nakase-Richardson et al. 2012). Les patients ont été suivis pendant 1, 2 et 5 ans et plusieurs résultats importants et inattendus ont été obtenus : une grande majorité de patients initialement en état de conscience minimale (MCS) ont continué à améliorer leur état de conscience en un an et il a été démontré que la récupération se poursuivait au Délais de 2 et 5 ans pour jusqu'à 20 % des patients. Dans ces cas, les résultats incluaient la réinsertion professionnelle. D'autres études ont confirmé que la récupération du MCS peut se produire sur de longues périodes et conduire à de bons résultats ou à une récupération significative de la fonction cognitive significative malgré une convalescence persistante dans le MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

Dans des études en cours, nous avons découvert que des éléments d'activité électrique pendant le sommeil peuvent être en corrélation avec le niveau de récupération comportementale observé chez les patients (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). On ne sait pas, cependant, si ces changements sont causalement liés à la récupération comportementale. Forgacs et al. 2014 a montré une relation transversale entre la rétention des éléments clés de l'architecture EEG du sommeil et le niveau comportemental. Thengone et al. 2012 a corrélé les changements longitudinaux dans l'architecture du sommeil et les mesures spectrales quantitatives avec la récupération comportementale chez 4 patients atteints de lésions cérébrales graves. Cependant, aucune étude n'a utilisé une conception causale instrumentale pour déterminer si l'amélioration de l'architecture du sommeil peut être favorisée chez les patients atteints de lésions cérébrales graves et, le cas échéant, si les changements du niveau de comportement éveillé sont ou non liés de manière causale à ces changements du sommeil générés de manière instrumentale.

Les processus du sommeil sont associés à plusieurs processus critiques soutenant l'intégrité cellulaire des neurones et des mécanismes neuronaux associés à l'apprentissage et aux modifications synaptiques donnant une validité apparente à cette approche. (Steriade, 1999 ; Tononi et Cirelli, 2012). Par exemple, des études chez des volontaires sains (Huber et al. 2004) ont fourni des preuves que les changements locaux de densité du fuseau sont associés à l'apprentissage d'informations spécifiques au cours des périodes de sommeil et peuvent être topographiquement liés aux populations corticales engagées par le processus d'apprentissage éveillé. Des preuves supplémentaires indiquent que la récupération des fuseaux dans l'architecture électrique du sommeil est davantage associée à la récupération de la fonction motrice lors d'un AVC (Gottselig, 2002). Collectivement, bien qu'il n'existe qu'un nombre limité d'études, il existe une base biologique pour l'amélioration de l'architecture du sommeil pour potentiellement conduire à la récupération et à la réorganisation des réseaux cérébraux organisant le comportement éveillé.

Ces associations connues suggèrent la possibilité que le ciblage de la normalisation de l'activité électrique cérébrale pendant le sommeil puisse faciliter le processus de récupération. En fait, chez un sujet humain étudié ici dans notre programme, la stimulation cérébrale profonde thalamique centrale (CT-DBS) appliquée à partir de 20 ans après un traumatisme crânien grave (TBI) corrélée à une normalisation de l'architecture du sommeil commençant au moment après l'exposition à des DBS. Ces résultats suggèrent fortement un lien entre l'augmentation de l'activité synaptique pendant la journée et la modification des processus du sommeil, car ce sujet n'a été exposé au CT-DBS que pendant la journée (Adams et al 2014). Ces résultats améliorent la probabilité qu'il existe une relation causale bidirectionnelle entre la dynamique du sommeil et la dynamique du cerveau éveillé, liée aux changements de comportement. Ainsi, l'hypothèse de travail de la présente étude est qu'une intervention causale pour normaliser les processus de sommeil chez les patients souffrant de lésions cérébrales graves peut aider à la récupération de la fonction comportementale.

Un mécanisme bien étudié organisant les modèles normaux d'activité électrique qui caractérise le sommeil est la libération par le corps de la substance mélatonine. La mélatonine est produite dans le cerveau et libérée à un moment précis de la journée (normalement vers 20h-22h) pour signaler au cerveau d'initier chaque jour certains aspects du processus de sommeil (Dijk, 1997). Il est possible de déclencher et de piloter de manière exogène la signalisation par la mélatonine des processus de sommeil et l'initiation du sommeil via le dosage oral de l'agent (Lewy et al. 1992). L'utilisation de suppléments de mélatonine par voie orale est courante pour le prétraitement des troubles du sommeil liés au retard de voyage (« décalage horaire ») et a été étudiée dans le traitement des troubles de l'humeur (Lewy et al. 1996).

Ainsi, nous proposons d'étudier les effets de l'administration de mélatonine chez des patients présentant des lésions cérébrales structurelles graves et des troubles de la conscience. Une littérature existante, bien que petite, soutient le succès probable de cette étude; chez les patients neurodégénératifs, la supplémentation en mélatonine a montré un bénéfice modeste dans l'amélioration de certains symptômes cognitifs et non cognitifs (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Les patients pédiatriques souffrant de lésions cérébrales traumatiques ont été considérés pour un traitement à la mélatonine sur la base de considérations similaires (Keegan et al. 2013)

Que ferons-nous ? Nous mesurerons le moment où le patient libère sa mélatonine et fournirons une dose de mélatonine à une heure standard de la nuit (20 h 00) pour tester les effets sur l'activité électrique du sommeil sur une période de trois mois. En plus de l'activité électrique cérébrale, nous enregistrerons les données comportementales du sommeil et l'activité physique à l'aide de moniteurs d'activité portés par les patients. Les sujets patients de cette étude seront étudiés deux fois au cours de la période de trois mois lors de visites d'hospitalisation de trois jours où ils subiront une surveillance vidéo et un échantillonnage de l'activité électrique cérébrale à l'aide d'électrodes collées ("EEG"), un échantillonnage horaire de la salive pendant une journée et participeront à tests comportementaux.

Pourquoi les risques sont-ils proportionnés ? La mélatonine est très sûre et a un profil d'effets indésirables limité et connu (Buscemi et al. 2004) La mélatonine ne s'accumule pas et peut être arrêtée. Nous surveillerons attentivement la première dose lors d'un séjour à l'hôpital. De plus, d'un point de vue éthique, il y a dans cette étude une intention claire de traiter. Si notre hypothèse est étayée, la fonction des patients s'améliorera de manière significative.